一种克立硼罗的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种克立硼罗的制备方法，属于化学合成领域。本发明专利技术方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种克立硼罗的制备方法


[0001]本专利技术主要涉及化学合成领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。

技术介绍

[0002]克立硼罗（Crisaborole），CAS：906673
‑
24
‑
3，化学名：4
‑
［（1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基）氧基］苯甲腈，是一种磷酸二酯酶
‑
4抑制剂（PDE
‑
4）。
[0003]2016年12月，克立硼罗获得美国FDA批准，作为一种局部外用药物，用于2岁及以上儿童和成人患者轻度至中度特应性皮炎（AD）的治疗。2020年3月25日，将儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。克立硼罗成为第一个也是唯一一个适用于年龄低至3个月轻中度AD儿科患者的无类固醇局部处方药。
[0004]克立硼罗的制备方法已有多条路线报道：（1）第一条合成路线以2
‑
卤代
‑4‑
羟基
‑
苯甲醛为起始原料，对醛基进行保护或将醛基还原为羟基后进行保护，然后通过正丁基锂条件、钯催化偶联反应或者格式反应引入硼酸或硼酸酯基，制备得到克立硼罗；（2）第二条合成路线是用2
‑
溴
‑4‑
羟基
‑
苯甲醛或2
‑
溴
‑4‑
羟基保护的苯甲醛与苯硼酸反应先构建出苯并[c][1,2]氧杂硼戊环
‑
1,5（3H）
‑
二醇片段，再与卤代苯腈反应制备克立硼罗；（3）第三条合成路线以3
‑
甲基苯酚为起始原料，先与4
‑
氟苯腈连接，再引入卤素，格式反应条件下引入硼酸基团，再把硼酸做成频哪醇酯，最后将甲基卤代或氧化为醛，最终制备得到克立硼罗；（4）第四条合成路线以5
‑
溴苯酞为起始原料，经过醚化、水解、羟基保护、缩合、光化反应硼化、环合得到克立硼罗；（5）第五条合成路线以4
‑
（4
‑
羟基
‑3‑
（羟基甲基）
‑
苯氧基）苯腈为关键中间体，先与酸成盐，与亚硝酸钠进行重氮化反应，最后与硼试剂反应得到克立硼罗。
[0005]上述制备路线的反应中会涉及光照反应、超低温反应等苛刻的反应条件或者反应中存在副反应多，不易纯化，终产品纯度不高等问题，因此仍需要开发一条更优越的、更适合工业生产的合成路线。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题本专利技术提供了一种克立硼罗的制备方法，以2
‑
溴
‑
4羟基苯乙烯为初始原料，不涉及醛基的保护等副反应较多的反应，整条路线无需柱层析纯化，条件温和，操作简单，产品纯度高。
[0007]技术方案为达到上述目的，本专利技术提供的技术方案为：一种克立硼罗的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1） 2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯在碱性条件下，与4
‑
氟苯腈反应得到式II化合物。
[0008]2） 在碱性条件下，钯催化剂催化下，步骤1）得到的式II化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式III硼酸频哪醇酯。
[0009]或，式II化合物与金属格氏试剂通过卤素
‑
金属交换反应，再与硼酸酯反应得到式IIIa苯硼酸，苯硼酸IIIa与频哪醇反应制备得到式III硼酸频哪醇酯。
[0010]3） 在催化剂和4
‑
甲基吗啉
‑
N
‑
氧化物（NMO）条件下，步骤2）所得式III硼酸频哪醇酯经双羟化，制备得到式IV双羟基化合物，并在有机溶剂中结晶纯化。
[0011]4） 步骤3）所得式IV双羟基化合物，在高碘酸钠条件下，断裂氧化得到式V醛基化合物。
[0012]5） 步骤4）所得式V醛基化合物，在还原条件下醛基转化为醇羟基，再经酸处理即可得到式I所示的克立硼罗。
[0013]优选的，所述步骤1）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、酮类化合物、酯类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；进一步优选的，所述步骤1）所用溶剂为极性非质子溶剂：N，N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、环丁砜、乙腈；或芳香烃类化合物：甲苯、二甲苯；或酮类化合物：丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮；或酯类化合物：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；或醚类化合物：四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为N，N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）。
[0014]优选的，所述步骤1）中所用碱为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为碳酸钾。
[0015]优选的，所述步骤1）中的反应温度为25℃
‑
180℃；更优选为80
‑
120℃。
[0016]优选的，所述步骤1）中2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯与4
‑
氟苯腈的摩尔比为1:1
‑
1:10；更优选为1:1
‑
1:5。
[0017]优选的，所述步骤1）中2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯与碱的摩尔比为1:1
‑
1:5；更优选为1:1
‑
1:3。
[0018]优选的，所述步骤2）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；进一步优选，所述步骤2）所用溶剂为极性非质子溶剂：N，N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、环丁砜、乙腈；或芳香烃类化合物：甲苯、二甲苯；或醚类化合物：四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为DMF。
[0019]优选的，所述步骤2）中所用碱为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐，进一步优选为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、醋酸钠；更优选为碳酸钾。
[0020]优选的，所述步骤2）中所用催化剂为合适的钯催化剂；进一步优选为醋酸钯、Pd（dppa）Cl2、Pd（dppf）Cl2、Pd（PPh3）2Cl2；更优选的为Pd（dppf）Cl2。
[0021]优选的，所述步骤2）中所用硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三辛酯、双联硼酸频哪醇酯中的一种或两种以上的混合；更优选的为双联硼酸频哪醇酯。
[0022]优选的，所述步骤2）中反应温度为30℃
‑
150℃；更优选为100℃...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.本发明设计了一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤1.2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯在碱性条件下，与4
‑
氟苯腈反应得到式II化合物；步骤2.在碱性条件下，钯催化剂催化下，步骤1）得到的式II化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式III硼酸频哪醇酯；或，式II化合物与金属格氏试剂通过卤素
‑
金属交换反应，再与硼酸酯反应得到式IIIa苯硼酸，苯硼酸IIIa与频哪醇反应制备得到式III硼酸频哪醇酯；步骤3.在催化剂和4
‑
甲基吗啉
‑
N
‑
氧化物（NMO）条件下，步骤2）所得式III硼酸频哪醇酯经双羟化，制备得到式IV双羟基化合物，并在有机溶剂中结晶纯化；步骤4.步骤3）所得式IV双羟基化合物，在高碘酸钠条件下，断裂氧化得到式V醛基化合物；步骤5.步骤4）所得式V醛基化合物，在还原条件下醛基转化为醇羟基，再经酸处理即可得到式I所示的克立硼罗。2.如权利要求1所述的结构式I克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、酮类化合物、酯类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；所述步骤1）中所用碱为无机碱；所述步骤1）中的反应温度为25℃
‑
180℃；所述步骤1）中2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯与4
‑
氟苯腈的摩尔比为1:1
‑
1:10；更优选为1:1
‑
1:5；所述步骤1）中2
‑
溴
‑5‑
羟基
‑
苯乙烯与碱的摩尔比为1:1
‑
1:5。3.如权利要求1所述的结构式I克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中所用溶剂为极性非质子溶剂、芳香烃类化合物、醚类化合物中的一种或者两种及两种以上混合溶剂；所述步骤2）中所用碱为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐，所述步骤2）中所用催化剂为合适的钯催化剂；所述步骤2）中所用硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三辛酯、双联硼酸频哪醇酯中的一种或两种以上的混合；所述步骤2）中反应温度为30℃
‑
150℃；所述步骤2）中式II化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01
‑
1:0.3；所述步骤2）中式...

【专利技术属性】
技术研发人员：衡德广，谭照普，温太轩，刘栩材，
申请(专利权)人：安庆百谊生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：