一种稳定的硫辛酸片的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。本发明专利技术通过将硫辛酸原料先进行干法制粒，再进行湿法制粒，经过总混、压片、包衣等步骤，最终制备得到硫辛酸片。本发明专利技术制备得到的硫辛酸片具有较好的体外溶出曲线、溶出稳定性和药物稳定性。溶出稳定性和药物稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的硫辛酸片的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物生产制备
，尤其涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。

技术介绍

[0002]硫辛酸（Thioctic Acid），化学名称(
±
)
‑5‑
[3
‑
(1,2
‑
二硫杂环戊烷)]‑
戊酸，是一种带有强烈辛辣刺激性气味的淡黄色晶体。硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，可达到身体任何一个细胞部位有强抗氧化作用。
[0003]硫辛酸在体内吸收迅速，其在安定血糖值、强化肝功能、改善疲劳、痴呆、美容、抗老化方面均具有一定的应用价值。
[0004]临床研究已经证实硫辛酸可显著增加糖尿病患者的糖代谢，缓解糖尿病诱发的外周神经麻木，刺痛等症状，因此国内目前已经上市了硫辛酸制剂，适应症为治疗糖尿病多发性周围神经病变，主要机型有片剂、胶囊、注射液。硫辛酸口服吸收迅速，开发硫辛酸口服制剂是注射剂临床的补充，能满足患者长期治疗需求，市场潜力大。但是硫辛酸的气味略有刺激性，熔点为60～62℃，高温易聚合，接触空气易氧化等理化性质特点，使其在口服片剂的开发一直存在技术瓶颈，目前国内市场片剂产品较少。
[0005]硫辛酸熔点较低，常规的湿法制粒过程中多道工序需要在较高温度下进行，容易导致稳定性下降，相关物质增加，压片粘冲等问题。
[0006]中国专利申请CN201310659348.7公布了一种硫辛酸片及其制备方法，将硫辛酸微粉化，过筛，得硫辛酸细粉；将填充剂、崩解剂分别过筛，再将硫辛酸细粉、填充剂、崩解剂混合，过筛混匀后，加入粘合剂，通过高速搅拌、剪切制得湿颗粒；将湿颗粒烘干后，加入润滑剂，经粉碎整粒，总混混匀后，测定中间体药物含量，根据颗粒含量确定片重后，直接压片即得。但是，硫辛酸原料熔点低，在粉碎过程中设备产热易导致物料熔化或聚合物增长，使用低温粉碎会使生产成本增高。经实验证明，该方法制备得到的产品长期试验稳定性溶出性能下降、有关物质明显增加。
[0007]中国专利ZL202010035871.2公开了一种稳定的硫辛酸片的制备方法，包括先进行湿法制粒：将湿法制粒的干燥原辅料置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、剪切刀混合，喷入溶液辅料制粒，过筛，流化床30 ~ 50℃干燥，整粒，得到干颗粒；然后进行干法制粒：将干颗粒置于混合机中，加入填充剂、抗粘剂混合，干法制粒机制粒；最后加入润滑剂或润滑剂与填充剂的混合物，总混，压片，薄膜包衣，制得硫辛酸片。经实验证明，该方法制备得到的产品发的溶出性能较差，在加速试验过程中有关物质明显增加。
[0008]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种硫辛酸片的制备方法。
[0010]本专利技术提出一种硫辛酸片的制备方法，其中，硫辛酸片的组成如表1所示：
表1具体的，硫辛酸片的制备方法至少包括以下步骤：S1、干法制粒：将硫辛酸与占低取代羟丙基纤维素总质量25% ~ 35%的低取代羟丙基纤维素和部分硬脂酸镁在干法制粒机中制粒、整粒，得到干法颗粒；S2、湿法制粒：将干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，进行湿法制粒、干燥、整粒后得湿法颗粒；S3、总混：将湿法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量15% ~ 25%的低取代羟丙基纤维素和剩余硬脂酸镁混合均匀；S4、压片；S5、包衣。
[0011]采用本专利技术的配方和制备方法，使制备得到的硫辛酸片具有良好的溶出稳定性。在加速试验中发现，其稳定性高于参比试剂。经筛选实验发现，采用内外双重颗粒工艺，并先采用干法制粒制备内颗粒，再采用湿法制粒法将干法颗粒进一步制粒，在不增加辅料比例及种类的前提下，不仅保证了其溶出性能与参比试剂相似，并且惊喜的发现，制备的片剂的稳定剂以及溶出稳定性均获得了显著的提升。
[0012]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S1中，部分硬脂酸镁占硬脂酸镁总质量的40% ~ 60%，优选为45% ~ 55%，更优选50%。
[0013]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S1中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的28% ~ 32%，优选30%；在S2中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的48% ~ 52%，优选50%；在S3中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的18% ~ 22%，优选20%。本专利技术将低取代羟丙基纤维素分为三次添加，从而确保片剂的稳定剂以及溶出稳定性均获得显著提升。
[0014]作为本专利技术的一个改进的技术方案，低取代羟丙基纤维素为低取代羟丙基纤维素LH
‑
22，低粘度羟丙基纤维素为羟丙基纤维素EF。
[0015]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S1中，干法制粒机的压力为2 ~ 3 Mpa、压辊转速为8 ~ 12 rpm，成粒的转速为60 ~ 80 rpm，制粒后采用直径为0.8 ~ 1.2 mm、优选0.8 ~ 1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。
[0016]S1具体条件可采用：将硫辛酸与占低取代羟丙基纤维素总质量30%的低取代羟丙基纤维素、占硬脂酸镁总质量50%的硬脂酸镁，加入干法制粒机中，在压力2 ~ 3 Mpa、压辊
转速8 ~ 12 rpm、成粒机转速60 ~ 80 rpm条件下进行干法制粒，制粒后采用直径为1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。
[0017]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S2中，湿法制粒的粘合剂采用质量百分比浓度为15% ~ 30%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；低粘度羟丙基纤维素的质量百分比浓度进一步优选为15% ~ 25%，更优选18% ~ 22%，进一步优选20%；将干法颗粒与占总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素混合，然后喷洒粘合剂溶液进行湿法制粒。
[0018]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S2中，湿法制粒机的转速为150 ~ 200 rpm、剪切1400 ~ 1600 rpm，混合的时间为5 ~ 10分钟；将湿混后的原料加入流化床，设置进风温度40 ~ 45℃，喷粘合剂溶液，喷液时的温度为26 ~ 50℃。
[0019]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S2中，干燥的温度35 ~ 45℃，干燥至水分低于2%；整粒使用1.1 ~ 1.3 mm、优选1.1 ~ 1.2 mm圆孔筛网筛进行整粒。
[0020]S2具体条件可采用：配制质量百分比浓度为20%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；将干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量50%的低取代羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，在转速150 ~ 200 rpm、剪切1600 rpm条件下，混合5 ~ 10分钟；将流化床预热，设置进风温度45℃，设置进风35 Hz，将湿混后的原料加入流化床，温度达到35℃时开启加热，喷粘合剂溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸片的制备方法，所述硫辛酸片的组成为：硫辛酸600重量份、低取代羟丙基纤维素157重量份、低粘度羟丙基纤维素20重量份、硬脂酸镁24重量份；其特征在于，所述制备方法至少包括以下步骤：S1、干法制粒：将硫辛酸、占低取代羟丙纤维素总质量25% ~ 35%的低取代羟丙基纤维素和部分硬脂酸镁在干法制粒机中制粒、整粒，得到干法颗粒；S2、湿法制粒：将所述干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，进行湿法制粒、干燥、整粒后得湿法颗粒；S3、总混：将所述湿法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量15% ~ 25%的低取代羟丙基纤维素和剩余硬脂酸镁混合均匀；S4、压片；S5、包衣。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，部分硬脂酸镁占硬脂酸镁总质量的40% ~ 60%。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的30%；在S2中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的50%；在S3中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的20%。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，干法制粒机的压力为2 ~ 3 Mpa、压辊转速为8 ~ 12 rpm，成粒的转速为60 ~ 80 rpm，制粒后采用直径为0.8 ~ 1.2 mm的圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S2中，湿法制粒的粘合剂采用质量百分比浓度为15% ~ 30%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；将所述干法颗粒与占总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素混合得到的预混粉末，然后喷洒所述粘合剂溶液进行湿法制粒。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，在S2中，湿法制粒机的转速为150 ~ 200 rpm、剪切1400 ~ 1600 rpm，混合的时间为5 ~ 10分钟；将湿混后的原料加入流化床，设置进风温度40 ~ 45℃，喷粘合剂溶液，喷液过程控制温度在26 ~ 50℃。7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，在S2中，所述干燥的温度35 ~ 45℃，干燥至水分低于2%；所述整粒使用直径为1.1 ~ 1.3 mm的圆孔筛网筛进行整粒，得到湿法颗粒。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S3中，所述混合的转速5 ~ 15 rpm，...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，张洪强，廉康夫，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：