一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法，本发明专利技术提供的制备方法选择特定粒径的二甲双胍原料，并选择特定的辅料与原料药，配合特别配制的粘合剂溶液，制备成为药物颗粒，然后经过总混、压片及包衣等程序制备得到西格列汀二甲双胍片。利用本发明专利技术提供的制备方法制备得到的西格列汀二甲双胍片的溶出均匀，并且具有优异的稳定性。并且具有优异的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。

技术介绍

[0002]2型糖尿病（T2DM）发病时会导致胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌增加，口服单一的降糖药无法同时兼顾上述两种症状，难以使患者达到理想的血糖控制效果。针对2型糖尿病的发病机制，联合不同降糖机制的药物，能够弥补单一口服降糖药物的治疗局限，实现更持久、更有效的血糖控制。西格列汀能够与盐酸二甲双胍、吡格列酮等合用，用于2型糖尿病的治疗，疗效好，不引起体重增加，低血糖风险小，是一种口服有效、市场前景良好的药物。
[0003]西格列汀具有高选择性、高亲和性抑制DPP
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4的特点，通过提高活性肠促胰岛素激素的水平来提高胰岛素的释放，并降低胰高血糖素的水平；磷酸西格列汀一水合物是西格列汀的磷酸盐。盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖的产生，同时降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且无磺酰脲类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性，对胰岛素抵抗有直接或间接作用。此外，盐酸二甲双胍可以降低伴随肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发病率，并降低其死亡率，还具有减轻体重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到广泛应用。
[0004]西格列汀二甲双胍片（规格50 mg/850 mg），原研厂家为MSD Pharma（Singapore）Pte. Ltd，商品名为捷诺达
®
（JANUMET），其适应症为“配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者”。本品于2007年4月2日获得FDA批准，成为美国首个上市的DPP
‑
4抑制剂/二甲双胍复方制剂，并于2013年1月24日经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。
[0005]西格列汀二甲双胍片是复方药剂，其中包括磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍两种原料药。CN106074553A公开了一种含有西格列汀和二甲双胍的组合物，其采用湿法制粒，将原料药磷酸西格列汀一水合物与盐酸二甲双胍预混，经制粒、湿整粒、干燥、干整粒、总混、压片、包隔离层和薄膜层后，得到西格列汀二甲双胍片，该专利申请中两种原料药的占比较大，辅料较少，制成的颗粒流动性较差，制剂的含量均匀度较差，导致最终的片剂的溶出均匀性较差。CN114306267A公开了一种西格列汀二甲双胍片制剂及其制备方法，其采用热熔挤出技术，盐酸二甲双胍与粘合剂混合后，在热熔挤出机中经熔融、挤压、输送得固体分散体条状物，再经切断、粉碎过筛后与磷酸西格列汀一水合物混合，再加入润滑剂混合，制成的颗粒均匀、流动性较佳，具有良好的可压性，该专利申请一定程度的改善了片剂的含量均匀度，但是其稳定性仍然较差。
[0006]因此，想要提供一种效果能够满足一致性评价要求，并且稳定性优异的西格列汀二甲双胍片及制备方法。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种西格列汀二甲双胍片及其制备方法。本专利技术在研究过程中发现，将占比较高的盐酸二甲双胍制备成为较小颗粒能改善制剂溶出效果；尤其是让人意外的发现，将十二烷基磺酸钠作为粘合剂溶液成分使用，不仅能够显著改善低pH值下的溶出效果，且可以显著增强制剂的溶出稳定性和存储稳定性。
[0008]基于上述发现，第一方面，本专利技术提供了一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，所述西格列汀二甲双胍片包括素片和包衣层，所述素片组成为：64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、85
‑
95重量份的聚维酮、5
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8重量份的十二烷基磺酸钠、80
‑
90重量份的微晶纤维素和20
‑
25重量份的硬脂富马酸钠。
[0009]所述制备方法包括：（1）原料药预混：磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍混合均匀，得到预混粉末；（2）制备粘合剂溶液：将聚维酮与十二烷基磺酸钠在纯化水中溶解，作为粘合剂溶液；（3）制粒：将预混粉末利用粘合剂溶液进行制粒，并干燥、整粒；（4）总混：将整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合；（5）压片并包衣。
[0010]本专利技术的专利技术人研究中意外发现，将聚维酮和十二烷基磺酸钠配置成的混合溶液作为粘合剂，并且配合将微晶纤维素置于最后与硬脂富马酸钠进行总混，能够显著改善制剂中的磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍的释放，同时能够稳定制剂。
[0011]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述素片组成为：64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、89.32重量份的聚维酮、6.7重量份的十二烷基磺酸钠、83.85重量份的微晶纤维素和22.3重量份的硬脂富马酸钠。
[0012]作为本专利技术的一种具体实施方式，以单片重量（mg）计，所述素片组成为：64.25 mg磷酸西格列汀一水合物、850 mg盐酸二甲双胍、89.32mg聚维酮K30、6.7 mg十二烷基磺酸钠、83.85 mg微晶纤维素SH102和22.3 mg硬脂富马酸钠。
[0013]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述制备方法还包括：在原料药预混之前，将盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛。
[0014]在本专利技术中，将盐酸二甲双胍粉碎至120目，可以进一步改善溶出，稳定制剂。
[0015]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将聚维酮溶于纯化水中制备质量浓度为15
‑
25%的溶液，然后再加入十二烷基磺酸钠溶解，作为粘合剂溶液。
[0016]作为本专利技术的一种优选技术方案，在步骤（2）中，将聚维酮溶于纯化水中制备聚维酮质量浓度为20%的溶液。
[0017]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤（2）为：将聚维酮K30在10 min内加入纯化水，搅拌30
‑
60分钟，配制成20%（w/w）的溶液，聚维酮完全溶解后加入十二烷基磺酸钠再搅拌10 min，待溶解得澄清液，所得澄清液作为粘合剂溶液。
[0018]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将预混粉末加入预热后的流化床，在加热状态下，将粘合剂溶液以喷淋的方式与预混粉末进行制粒，喷淋结束后干燥、整
粒。
[0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤（3）为：将预混粉末加入预热后的流化床，设置进风温度为60℃，设置进风35 Hz，温度达到40℃时开启所述粘合剂溶液喷液，喷液过程控制温度在26
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50℃，喷淋结束后干燥至水分低于2%，将干燥后颗粒使用摇摆颗粒机并配60目筛进行整粒。
[0020]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤（4）为：将硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合并过筛，将45
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55 wt%整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素的过筛后的混合物混合，然后加入剩余颗粒混合均匀。
[0021]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，其特征在于，所述西格列汀二甲双胍片包括素片和包衣层，所述素片组成为：64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、85
‑
95重量份的聚维酮、5
‑
8重量份的十二烷基磺酸钠、80
‑
90重量份的微晶纤维素和20
‑
25重量份的硬脂富马酸钠；所述制备方法包括：（1）原料药预混：磷酸西格列汀一水合物和盐酸二甲双胍混合均匀，得到预混粉末；（2）制备粘合剂溶液：将聚维酮与十二烷基磺酸钠在纯化水中溶解，作为粘合剂溶液；（3）制粒：将预混粉末利用粘合剂溶液进行制粒，并干燥、整粒；（4）总混：将整粒后的颗粒与硬脂富马酸钠和微晶纤维素混合；（5）压片并包衣。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述素片组成为：64.25重量份的磷酸西格列汀一水合物、850重量份的盐酸二甲双胍、89.32重量份的聚维酮、6.7重量份的十二烷基磺酸钠、83.85重量份的微晶纤维素和22.3重量份的硬脂富马酸钠。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在原料药预混之前，将盐酸二甲双胍粉碎并过120目筛。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将聚维酮溶于纯化水中制备质量浓度为15
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25%的溶液，然后再加入十二烷基磺酸钠溶解，作为粘合剂溶液。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，将聚维酮溶于纯化水中制备聚维酮质量浓度为20%的溶液。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）为：将聚维酮K30在10min内加入纯化水，搅拌30
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【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，景春杰，贾希庆，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：