N-烷基取代芳基异喹啉酮化合物，其制备方法及药物组合物和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体讲，涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物，其制备方法及药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体讲，涉及一种N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物，其制备方法及药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]炎症是免疫系统对潜在的有害刺激(例如伤害，压力和感染)的初始反应。尽管其作为生理防御机制发生，但据报道其参与各种疾病的发病机理。类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)、特应性皮炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病只是其中一部分疾病，涉及慢性炎症的发病机制。
[0003]在这些疾病中，IBD是一种慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病，会导致组织损伤以及对胃肠道结构和功能的长期损害，这通常是不可逆的。一般认为，IBD是由遗传缺陷引起的，遗传缺陷导致粘膜免疫系统的肠道上皮屏障发生变化，从而暴露于肠道菌群，并引发异常的微生物免疫反应。克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是IBD的两种最常见表现。两者都是由免疫系统激活引起的慢性炎症和肠道溃疡，但是UC通常局限于从直肠到盲肠的结肠部位，CD通常是透壁的，延伸到更深的一层，甚至影响整个消化道和肛门。IBD的发病机制不是很清楚，并且受遗传因素的影响很大。IBD的患病率和发病率越来越普遍，并导致明显的发病率。疗法包括柳氮磺胺吡啶(SASP)，5
‑
氨基水杨酸(5
‑
ASA)，免疫调节剂(IM)和生物疗法。但是，到目前为止，还没有能够完全治愈IBD的药物。r/>[0004]像其他用于治疗炎症和自身免疫性疾病的药物一样，抗炎细胞因子药物，尤其是TNF抑制剂的应用，是IBD治疗中最重要的进展之一。1998年，针对关键炎症细胞因子TNFα的单克隆抗体(infliximab)上市了。英夫利昔单抗(IFX)是针对TNFα的嵌合IgG1单克隆抗体，可与人可溶性或膜形式的TNFα形成稳定的复合物，从而终止其生物学活性。在随后的几年中，IFX已获得儿科CD(2006)和儿科UC(2011)的批准。此外，从2007年开始，可以通过SQ递送的其他抗TNFα分子被批准用于IBD，包括阿达木单抗(CD和UC)、戈利木单抗(UC)和赛妥珠单抗(CD)。但是，这些药物的疗效不及预期，因此需要新的抗TNFα药物来满足临床需求。特别是开发可以口服的小分子药物，将大大克服生物制剂的缺点。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一专利技术目的在于提出一种N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物。
[0007]本专利技术的第二专利技术目的在于提出该N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物的制备方法。
[0008]本专利技术的第三专利技术目的在于提出含有该N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物的药物组合物。
[0009]本专利技术的第四专利技术目的在于提出该种N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物的应用。
[0010]为了实现上述专利技术目的，采用的技术方案为：
[0011]本专利技术涉及一种N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，结构式如式I所示：
[0012][0013]其中，W、V各自独立地为氧或硫；
[0014]R1、R2各自独立地选自卤素、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基；或相邻的两个R1和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂肪环、脂氧杂环、芳香环或芳氧杂环；或相邻的两个R2和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂肪环、脂氧杂环、芳香环或芳氧杂环；所述脂肪环、所述脂氧杂环、所述芳香环或所述芳氧杂环分别为五元环或六元环；
[0015]n为1～4的整数，m为1～5的整数；
[0016]R3为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的C4～C14杂芳基，优选为取代或未取代的C6～C10芳基或C4～C6杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的嘧啶基；
[0017]R4为取代或未取代的C1～C12烷基；
[0018]R5为氢、取代或未取代的C1～C12烷基或卤素；
[0019]所述取代的取代基选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或硝基中的一种或多种。
[0020]本专利技术还涉及上述N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，至少包括以下四种方式：
[0021]方式1：将式A所示化合物在碱性条件下与式B所示化合物发生开环加成反应，制备得到如式I
‑
1所示化合物；
[0022][0023]方式2：将式A所示化合物在碱性水溶液条件下发生开环反应生成中间体，纯化获得该中间体后与碱和式C所示化合物发生取代反应，制备得到如式I
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2所示化合物；
[0024][0025]方式3：将式A所示化合物与含氢氧根离子的碱反应，不经纯化直接与式C的化合物反应，制备得到如式I
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2所示化合物；
[0026][0027]方式4：将式A所示化合物在碱性条件和水分子存在条件下与式B所示化合物发生开环加成反应，制备得到如式I
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1和I
‑
2所示化合物；
[0028][0029]其中，R1、R2、R3、R4、R5和V分别如相应的权利要求1
‑
6中任一项所定义。
[0030]本专利技术还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种上述N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体及药学上可接受的盐。
[0031]本专利技术还涉及一种TNF
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α抑制剂，其包含选自上述N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中的一种或多种，或者包含上述药物组合物。
[0032]本专利技术还涉及上述的N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体及药学上可接受的盐在制备治疗炎症或自身免疫相关疾病的药物中的应用。
[0033]本专利技术至少具有以下技术效果：
[0034]本专利技术提出一种N
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烷基取代芳基异喹啉酮类化合物，细胞活性测试表明本专利技术化合物具有很强的TNF
‑
α抑制活性(IC
50
值达到14nM)，对LPS诱导的溃疡性结肠炎模型的动物实验表明本专利技术化合物具有体内抗炎活性，本专利技术的化合物具有潜在的治疗炎症及自身免疫相关疾病的用途。
附图说明
[0035]图1为化合物16
‑
R治疗DSS诱导的溃疡性结肠炎时小鼠的体重变化图(数据显示为平均值
±
SEM，与载体组相比，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物的结构式如式I所示：其中，W、V各自独立地为氧或硫；R1、R2各自独立地选自卤素、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C1～C12烷氧基；或相邻的两个R1和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂肪环、脂氧杂环、芳香环或芳氧杂环；或相邻的两个R2和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂肪环、脂氧杂环、芳香环或芳氧杂环；所述脂肪环、所述脂氧杂环、所述芳香环或所述芳氧杂环分别为五元环或六元环；n为1～4的整数，m为1～5的整数；R3为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的C4～C14杂芳基，优选为取代或未取代的C6～C10芳基或C4～C6杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的嘧啶基；R4为取代或未取代的C1～C12烷基；R5为氢、取代或未取代的C1～C12烷基或卤素；所述取代的取代基选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或硝基中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物的结构式如式IA所示：其中，W、V各自独立为氧或硫；R
11
、R
12
、R
21
、R
22
各自独立为取代或未取代的C1～C6烷基；或R
11
、R
12
和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂氧杂环或芳氧杂环；或R
21
、R
22
和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂氧杂环或芳氧杂环；所述脂氧杂环或所述芳氧杂环为五元环或六元环；R3为取代或未取代的C6～C14芳基或取代或未取代的C4～C14杂芳基，优选为取代或未取代的C6～C10芳基或C4～C6杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
R4为取代或未取代的C1～C6烷基；R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基或卤素，优选为氢；所述取代的取代基选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或硝基中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述N
‑
烷基取代芳基异喹啉酮化合物的结构式如式IA1、IA2或IA3所示：其中，W、V各自独立为氧或硫；R
11
、R
12
、R
21
、R
22
各自独立为取代或未取代的C1～C6烷基；或者，R
11
、R
12
和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂氧杂环或芳氧杂环；R
21
、R
22
和与其相连接的苯环上的碳原子一起形成脂氧杂环或芳氧杂环；所述脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李波，李恒，徐志建，范晨，张勇，冯春兰，蔡婷婷，唐炜，朱维良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：