南山花根提取物在肺纤维化治疗的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种南山花根提取物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途，所述南山花根提取物为蒽醌类、蒽醌糖苷类和环烯醚萜类有效部位。上述抗肺纤维化有效部位是首次发现的，活性成分清楚，治疗肺纤维化作用全面，治疗肺纤维化效果明显优于现有技术，可以与抗肺纤维化的化学药产生协同增效作用。依据上述提取物中具体的有效化合物，发现了化合物之间具有协同增效作用，并公开了相应的治疗肺纤维化的药物组合物。化的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
南山花根提取物在肺纤维化治疗的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及从中药南山花根提取得到的提取部位和化合物在防治肺纤维化疾病中的应用。

技术介绍

[0002]肺纤维化(PF)是肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的一类疾病，其主要症状包括呼吸困难、气短、干咳、喘憋现象，严重时会导致患者呼吸衰竭而死亡。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。目前对其发病机制仍不太清楚，在全球范围内，仅有两个专门用于治疗特发性肺纤维化的药物上市。2008年吡非尼酮(Pirfenidone)首先在日本用于IPF治疗，2014年吡非尼酮和尼达尼布(Nintedanib)被美国FDA批准用于特异性地治疗IPF。但是，这两种药物也不能逆转或阻止IPF的病情发展，且价格昂贵，给患者及家庭带来较大的负担。
[0003]肺纤维化可以分为原发性肺疾病和全身疾病的部分表现。(1)肺纤维化作为原发性肺疾病的类型有：放射纤维化(即由放射性导致的纤维化)、纤维化为损伤性炎性肺病变的结果(如硬化性肺结核、蜂窝状肺、小囊状肺纤维化)、纤维化为过敏反应性反应的结果、由于药物引起的间质性纤维化、纤维化作为间质性炎症的末期表现等；(2)肺纤维化为全身疾病的部分表现有：肉芽肿病(如结节病、淀粉样变、斑痣性错构瘤病、黄瘤病)、胶原性疾病及风湿性疾病(如硬皮症、红斑性狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、类风湿性关节炎)等。
[0004]近年来，我国医学工作者用传统中药中发现治疗和延缓肺纤维化的有效药物取得了丰硕成果，从天然来源寻找治疗肺纤维化的药物被认为是研发此类药物的有效途径。
[0005]南山花又名狗骨木。为茜草科植物南山花[Prismatomeris tetrandra(Roxb.)K.Schum]的根，是广西特色药材之一。有强根壮骨，利湿退黄，祛瘀生新，凉血止血之功。
[0006]近年来，有学者发现南山花根提取物能够通过诱导大鼠星形胶质细胞凋亡，从而抑制肝纤维化的作用。但未见南山花根提取物或南山花根来源得到的化合物用于抗肺纤维化活性和用途的报道。现有技术(中国新药杂志，2016年第25卷和第24期，第2868
‑
2869页)中公开了南山花根乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位和水部位可能为抗肝纤维化的活性部位，从中可以分离纯化得到豆甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮、去甲虎刺醛等几种化合物，但是没有证据表明分离纯化鉴定的化合物是活性成分，而且其用途为抗肝纤维化的。现有技术(中国比较医学杂志，第30卷第2期，第9
‑
14页)中公开了东莨菪内酯能保护肝纤维化大鼠肝，正向调控与肝纤维相关细胞因子的表达，降低肝细胞外基质的水平，改善大鼠肝纤维化病变程度，具有抗肝纤维化作用。现有技术(北京中医药大学学报，第32卷第1期，第42
‑
44页)公开了南山花根醇提物可明显减轻大鼠肝脏内胶原纤维增生沉积，减少纤维化组织面积，其在肝纤维化治疗方面有一定的开发价值。但是，上述用途为抗肝纤维化，不同器官的纤维化发生机制各有不同。临床上肝纤维化多为细菌病毒感染、毒素损害、代谢异常等导致的纤维化，目前认为
肝纤维化是一个可逆的过程。而肺纤维化被认为是不可逆过程，肺脏与外界直接相通，肺纤维化的诱因更为复杂，且绝大部分病人的病因不明。从现有技术看，很多药物都有防治肝纤维化的作用，但是明确具有防治肺纤维化作用的药物非常少见，如上所述，截止目前，仅仅已知吡非尼酮和尼达尼布被用于肺纤维化，也就是说，防治肝纤维化的药物通常并不能用于防治肺纤维化。
[0007]广西盈康药业有限责任公司已开发治疗矽肺的用南山花制备的片剂，其适应症为“治疗矽肺”，其制备方法为用60％乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，用10倍量温水分三次搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，加入适量辅料，制颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。但是，已知矽肺是由于吸入二氧化硅或者硅石及其晶体形式如石英和其他比较少见的形式如方石英和磷石英而引起的肺疾病，其急进型的表现与间质性肺炎有类似的表现，与肺纤维化并不等同。其次，现有技术中认为上述片剂的主要作用成分为以有机铝为主的多种金属元素形成的聚合物，作用机理为铝在二氧化硅表面形成难溶性的硅酸铝，使之对巨噬细胞丧失毒性作用，从而起拮抗石英细胞毒效应(参见李钰等主编，《矿山粉尘及职业危害防控技术》，冶金工业出版社，2017年10月，第211页)。但是，专利技术人出人意料地发现，在防治肺纤维化过程中的有效成分与治疗矽肺中的有效成分并不相同，并通过大量研究和实验找到了优选地防治肺纤维化有效成分。
[0008]现有技术(中草药，第51卷第4期，第1031
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1036页)公开了来自南山花根的多糖可以通过抑制炎症细胞浸润降低炎症水平，下调肺组织中的α
‑
SMA、Vimentin表达水平，上调E
‑
cadherin表达水平，提示黄根多糖能够有效的改善免疫平衡，抑制炎症反应和EMT的发展，从而改善矽肺组织纤维化程度，对矽肺纤维化有较好的治疗作用。其多糖的制备方法为饮片10kg粉碎后，经超声波加热水提取，减压浓缩，80％乙醇沉淀，得粗多糖905g。粗多糖复溶于蒸馏水后，用Savage法除去蛋白质，高压通过滤膜U，再通过超滤膜A浓缩并除去低相对分子质量组分，浓缩物干燥得560g多糖。上述内容启示多糖类成分是南山花根防治肺纤维化的活性成分。但是，上述实验中并未进行南山花根中的多糖与非多糖成分的有效性对比，专利技术人经过深入研究后发现，多糖类成分并非南山花根防治肺纤维化的主要有效成分。
[0009]为了从南山花根中找到对防治肺纤维化具有明确作用的有效部位，并提供其制药用途，提出了本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的是提供一种南山花根提取物的新的制药用途，即南山花根提取物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。所述提取物的抗肺纤维化有效部位是首次发现的，具有制备方法简单，有效部位明确，活性成分清楚，治疗肺纤维化作用全面，治疗肺纤维化效果明显优于现有技术，可以与抗肺纤维化的化学药产生协同增效作用等优点。
[0011]在本专利技术中，“有效部位”是指从单一种植物中提取的一类或数类成份组成的成分相对明确的提取物，也可以称为有效组分或者是有效中间体(《中药新药质量研究技术指导原则(试行)，2021年1月》)。其中“蒽醌类、蒽醌糖苷类和环烯醚萜类有效部位”是指在提取物中蒽醌类成分、蒽醌糖苷类成分和环烯醚萜类成分的化合物是提取物中组成结构上占主要的和发挥主要治疗作用的化学成分，提取物中虽然还可能含有来源于同一种植物的其他
成分，但这些其他成分在提取物中通常不是能够有效发挥治疗作用的化学成分，这是由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种南山花根提取物在制备治疗肺纤维化的药物中的用途，其特征在于：所述南山花根提取物是蒽醌类、蒽醌糖苷类和环烯醚萜类有效部位；所述南山花根提取物的制备方法为取南山花根用乙醇提取，再使用制备色谱法去除杂质，精制纯化得到蒽醌类、蒽醌糖苷类和环烯醚萜类有效成分；或者取南山花根用乙酸乙酯提取得到；或者取南山花根用溶剂提取后，浓缩提取液，再使用乙酸乙酯萃取得到。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述南山花根提取物的制备方法为，南山花根95％乙醇回流提取三次，提取液减压浓缩，采用制备色谱法去除杂质，精制纯化得到蒽醌类、蒽醌糖苷类和环烯醚萜类有效成分，所述色谱法为大孔树脂法、分子筛色谱法、以及硅胶柱色谱法、聚酰胺柱色谱法的一种或多种。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述色谱法为硅胶柱色谱法，采用水和乙腈梯度洗脱。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述南山花根提取物的制备方法为，取南山花根先用石油醚提取，弃去提取液，再用乙酸乙酯提取，减压浓缩得到乙酸乙酯提取物。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述南山花根提取物的制备方法为，取南山花根用溶剂提取后，浓缩提取液，再使用乙酸乙酯萃取得到，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一种或二种以上的组合。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述南山花根提取物的制备方法为，南山花根用水提取，再使用95％乙醇提取，合并水和乙醇提取液，提取液减压浓缩，使用乙酸乙酯萃取后旋蒸去除溶剂获得的南山花根提取物。7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述南山花根提取物的制备方法为，南山花根95％乙醇回流提取三次，乙酸乙酯萃取后旋蒸去除溶剂获得的南山花根提取物。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肺纤维化不是由矽肺引起的。9.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述治疗肺纤维化是改善肺功能，降低肺组织的胶原沉积和成纤维细胞增殖和活化，抑制肺组织TGF
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β和TNF
‑
α而抑制肺纤维化。10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述蒽醌类有效成分包括2
‑
甲基蒽醌、1
‑
羟基
‑2‑
甲基蒽醌、甲基异茜草素、2
‑
羟基
‑3‑
甲氧基蒽醌、2
‑
羟基
‑3‑
羟甲基蒽醌、去甲基虎刺醛、甲基异茜草素
‑1‑
甲醚、虎刺醛、1,3
‑
二羟基
‑2‑
甲氧甲基蒽醌、3
‑
羟基
‑1‑
甲氧基
‑2‑
羟甲基蒽醌、1,3
‑
二羟基
‑2‑
乙氧甲基蒽醌、1
‑
羟基
‑
2,3
‑
二甲氧基
‑7‑
甲基蒽醌、7
‑
羟基
‑
1,2
‑
二甲氧基
‑6‑
甲基蒽醌、1,3,8
‑
三羟基
‑7‑
甲氧基
‑2‑
甲基蒽醌、3
‑
羟基
‑
5,6
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢蒽醌、1,3
‑
二羟基
‑
5,6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳洪涛，张金兰，胡广，生宁，李思铮，李梦林，江海燕，王冬梅，王喆，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：