呋喃核糖基吡啶衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及呋喃核糖基吡啶衍生物及其药物组合物和用途。本发明专利技术提供一种如下式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药，其具有非常优异的抗肿瘤活性，对于治疗肿瘤疾病具有重要意义。瘤疾病具有重要意义。瘤疾病具有重要意义。瘤疾病具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
呋喃核糖基吡啶衍生物及其药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及呋喃核糖基吡啶衍生物及其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]烟酰胺核糖(NR)是维生素B3的一种衍生物，可以与磷酸、腺嘌呤形成烟酰腺嘌呤二核苷酸(NAD，也称辅酶I)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP，也称辅酶II)，是一种主要辅酶NAD+的前体。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种传递质子的辅酶，它出现在细胞很多代谢反应中，参与蛋白质、碳水化合物和脂肪等化合物的分解，如：亮氨酸脱氢酶、甲酸氨脱氢酶、葡萄糖脱氢酶催化的手性还原都需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的帮助来完成整个反应，氧化反应亦是如此，随着细胞的衰老或者病变，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的数量就会减少。
[0003]烟酰胺核糖及其衍生物的生物学功能是目前生物学和医学研究的热点之一，其在肥胖、听力损伤、老年性神经退行性病变如阿尔兹海默症、帕金森等疾病中有保护作用，可改善认知减退，并且烟酰胺核糖应用在制备治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中，可以有效降低动物模型的肝脏脂质含量、肝脏炎症等。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种如下式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药：
[0005][0006]其中，R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C1‑
22
烷基或C2‑
22
烯基，优选地，R1、R2、R3中至少一个为C7‑
22
烷基或C7‑
22
烯基，例如C7‑
12
烷基、C
20
‑
22
烷基、C7‑
12
烯基或C
20
‑
22
烯基；
[0007]A
‑
选自药学上可接受的阴离子，例如R4COO
‑
或卤素阴离子；
[0008]R4选自C1‑
22
烷基或C2‑
22
烯基，优选C7‑
22
烷基或C7‑
22
烯基，例如C7‑
12
烷基、C
20
‑
22
烷基、C7‑
12
烯基或C
20
‑
22
烯基。
[0009]根据本专利技术的实施方案，R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C7‑
22
烷基；例如为C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烷基；优选地，R1、R2、R3中至少一个为C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烷基；A
‑
选自R4COO
‑
或卤素阴离子，其中R4选自C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烯基。
[0010]根据本专利技术的实施方案，R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C7‑
14
烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。
[0011]根据本专利技术优选的实施方案，R1、R2、R3中的至少一个，更优选两个或三个基团选自癸基。
[0012]根据本专利技术示例性的技术方案，A
‑
选自R4COO
‑
或Cl
‑
；优选地，R4选自C7‑
14
烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。
[0013]根据本专利技术的实施方案，式I所示的化合物具有下式II所示的结构：
[0014][0015]其中，R1、R2、R3、A
‑
彼此独立地具有上文所述的定义。
[0016]根据本专利技术示例性的实施方案，式I所示的化合物具有下式III所示的结构：
[0017][0018]本专利技术还提供式I所示化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药的制备方法，包括以下步骤：式a所示的化合物与R1‑
C(O)
‑
Y、R2‑
C(O)
‑
Y和/或R3‑
C(O)
‑
Y反应得到式I所示的化合物；
[0019][0020]其中，R1、R2、R3、A
‑
彼此独立地具有上文所述的定义；
[0021]Y选自离去基团，例如为卤素。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述反应可以在有机碱的存在下进行；所述有机碱可以
选自三乙胺、吡啶、DIPEA、DMAP、DBU中的至少一种。
[0023]本专利技术还提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药化合物中的至少一种。
[0024]本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药化合物中的至少一种。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的辅料。
[0026]可按药剂领域中熟知的方式制备这些药物组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、粉末制剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
[0027]在制备本专利技术的药物组合物时，通常将活性成分与辅料混合，通过辅料稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当辅料用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，所述药物组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
[0028]适宜的辅料的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述辅料还可选自：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式I所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药：其中，R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C1‑
22
烷基或C2‑
22
烯基，优选地，R1、R2、R3中至少一个为C7‑
22
烷基或C7‑
22
烯基，例如C7‑
12
烷基、C
20
‑
22
烷基、C7‑
12
烯基或C
20
‑
22
烯基；A
‑
选自药学上可接受的阴离子，例如R4COO
‑
或卤素阴离子；R4选自C1‑
22
烷基或C2‑
22
烯基，优选C7‑
22
烷基或C7‑
22
烯基，例如C7‑
12
烷基、C
20
‑
22
烷基、C7‑
12
烯基或C
20
‑
22
烯基。2.如权利要求1所述的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药，其中：R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C7‑
22
烷基；例如为C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烷基；优选地，R1、R2、R3中至少一个为C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烷基；A
‑
选自R4COO
‑
或卤素阴离子，其中R4选自C7‑
12
烷基或C
20
‑
22
烯基。3.如权利要求1所述的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药，其中R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自C
10
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【专利技术属性】
技术研发人员：朱新法，朱然，
申请(专利权)人：宁波熙健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：