一种重组带状疱疹疫苗组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种重组带状疱疹疫苗组合物及其用途。本发明专利技术提供的新型疫苗组合物，相较其他抗原及佐剂的组合，具有更可行生产性和有益的免疫效果。有益的免疫效果。

【技术实现步骤摘要】
一种重组带状疱疹疫苗组合物及其用途
本申请是分案申请，其母案是申请日为2019年06月28日，申请号为 CN201910574549.4的专利技术专利申请。


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种重组带状疱疹疫苗组合物和用途。

技术介绍

[0002]水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)是八种人类疱疹病毒之一，即 3型人疱疹病毒。水痘
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带状疱疹病毒全球流行，具有很强的传染性，迄今只发现一种血清型，在自然界VZV仅感染人类。既可引发水痘，也可引发带状疱疹(herpes zoster， HZ)，水痘通常见于儿童期，带状疱疹则多发于成人。在原发感染水痘后，病毒可潜伏在宿主的神经节中，随着年龄增长免疫功能减退，或由于其他原因导致的免疫功能受损及免疫抑制，VZV可以被重新激活并引发带状疱疹。带状疱疹临床表现为单侧性水泡样皮疹，明显的特征是仅局限于单一皮肤节段，通常伴神经根性疼痛。患者可见明显疼痛和不适，症状可持续数周或数月，在重症患者中甚至可持续数年，导致生活质量下降，极少数情况下带状疱疹也可无皮疹出现。约25％带状疱疹患者会发生并发症，并且随着年龄的增长而增加。最常见的严重并发症是带状疱疹后神经痛(post
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herpetic neuralgia, PHN)，即疱疹急性期后仍持续存在的疼痛，在带状疱疹患者中发生率为10％
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30％，疼痛可持续数月甚至数年，严重影响患者生活质量。影响带状疱疹发病的危险因素有年龄、免疫功能缺陷、性别以及其他潜在因素。
[0003]大多数原发的VZV感染发生在童年，然后VZV潜伏在神经节中，成年后VZV 可以被再次激活。研究表明，约有99％的40岁及以上的美国人有感染VZV的血清学证据；90％的20
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29岁的欧洲人抗VZV血清反应为阳性；在南美洲、澳大利亚和亚洲的一些国家，原发性VZV感染可能会发生得晚一些，但90％的40岁以上人群会出现VZV 血清阳性反应。因此在全球范围内，绝大多数成年人都有发生带状疱疹及其相关并发症的风险。全球带状疱疹的发病率为(3～5)/1000人年，亚太地区为(3～10)/1000人年，并逐年递增2.5％～5.0％，住院率(2～25)/10万人年，死亡率(0.017～0.465)/10万人年，复发率 1％～6％。
[0004]由于药物治疗只能缓解症状，接种疫苗是预防HZ及其并发症的最佳策略。目前全球仅有2款HZ疫苗上市销售(HZ减毒活疫苗Zostavax和HZ亚单位疫苗Shingrix)。Zostavax是由默沙东公司开发的减毒活疫苗，所含病毒株与水痘疫苗所用的VZV Oka 株相同，该疫苗配方所采用的最低效力为19400PFU，于2006年获得FDA批准上市，迄今已在60多个国家获准上市，皮下接种1剂用于50岁以上人群的HZ预防。Shingrix是由葛兰素史克公司开发的一种基于重组gE蛋白辅以新型佐剂AS01
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的亚单位疫苗，三期临床试验数据显示该亚单位疫苗在老年人中有着优于Zostavax的免疫原性和有效性，并于2017年获FDA批准上市，适用于50岁及以上人群，需接种2剂。目前Shingrix已在中国获附条件批准上市，目前国内进入临
床研究阶段的HZ疫苗均为减毒活疫苗，其保护效力和免疫持久性理论上会低于Shingrix，而Shingrix因产能等问题全球缺货，因此国内急需一种自主研发的亚单位疫苗用于减少由带状疱疹及其并发症引起的疾病负担。
[0005]VZV特异性的免疫反应对减少带状疱疹发病率和带状疱疹后神经痛至关重要，葛兰素史克开发的Shingrix是一种基于新型佐剂AS01
B
的亚单位疫苗，已被证实可有效预防带状疱疹及其神经痛，该新型佐剂在此疫苗中起到了关键作用。因此，选择合适的佐剂来开发一种疫苗，从而提高目标人群中的细胞免疫和体液免疫反应，可有效预防带状疱疹。葛兰素史克的AS01
B
佐剂系统包含脂质体、MPL和QS
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21，能诱导很强的细胞免疫反应，但目前MPL和QS
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21由于受来源限制生产规模有限，此外在国内规模化生产条件仍不成熟，无法满足大规模商业化生产需求。而其他同样可以有效诱导细胞免疫反应的，可以化学合成的佐剂，包括CpG ODN等，可通过进行大规模生产，易于质量和来源控制。Toll样受体9(toll
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like receptor 9，TLR9)CpG ODN是免疫激动剂，可以刺激表达TLR9的细胞并激活下游天然免疫反应通路，一方面诱导I型干扰素和炎症因子表达，另一方面促使浆细胞样树突状细胞成熟，从而增强体液免疫和细胞免疫反应。铝佐剂是迄今为止应用最为广泛的人用疫苗佐剂，与其他佐剂组成的联合佐剂也有着广泛的应用，在多项已完成的临床试验的疫苗中包括乙肝和疟疾预防性等疫苗中铝佐剂和CpG的联合佐剂都有较完整的安全性数据和大大促进免疫放映的数据。
[0006]尽管现有技术中已经被使用在了一些开发了针对带状疱疹病毒VZV的疫苗过程中，然而还存在VZV抗原蛋白表达效率低，活性弱，免疫效果不理想等问题。因此，本领域迫切需要开发改进VZV疫苗新品，从佐剂或制剂组合方面开发新组合物或疫苗，进而改善提高免疫应答水平目前是好的但非常具有挑战的策略。

技术实现思路

[0007]本专利技术重点在于提供一种新一代的重组带状疱疹预防性疫苗，该疫苗中包含水痘带状疱疹病毒(VZV)抗原。更具体地，上述抗原可为VZV病毒的糖蛋白E(GlycoproteinE，gE蛋白)。
[0008]本专利技术所述之VZV为双链DNA病毒，仅有一个血清型，基因组全长约125000bp，编码71个基因，最终表达67个不同的蛋白质，包括7种糖蛋白(Glycoprotein,gpI～gpVI)，分别命名为gE、gB、gH、gI、gC、gK和gL，其中gE蛋白是VZV主要的表面结构蛋白以及最重要的中和抗原，具有较高的保守性。具体来说，VZV
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gE糖蛋白由 ORF68编码，由623个氨基酸组成，为I型跨膜糖蛋白。gE糖蛋白在病毒和感染细胞表面表达最为丰富，并兼有T、B细胞表位，所以针对VZV
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gE的研究最为广泛，可以成为新一代的亚单位水痘或带状疱疹疫苗的候选抗原。
[0009]现有的VZV gE蛋白的研究可知，野生型VZV gE的蛋白分子包括有四个区域，即信号肽、胞外区、跨膜区和胞内区，而VZV gE的3个抗原决定簇均分布在胞外区(例如可参考文献Grose C.Glycoproteins encoded by varicella
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zoster virus:biosynthesis, phosphorylation,and intracellular trafficking.Annu Rev Microbil.1990,44:59
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80.)。在NCBI 数据库中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种重组带状疱疹疫苗组合物，其特征在于，所述重组带状疱疹疫苗组合物包含VZV病毒的gE蛋白，所述疫苗组合物进一步包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体为铝佐剂联合CpG佐剂，所述gE蛋白的含量在10
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100μg之间，所述铝佐剂的含量在100
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600μg之间，所述CpG佐剂的含量在50
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1200μg之间。2.如权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述gE蛋白的含量在50
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100μg之间。3.如权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述铝佐剂的含量在225
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600μg之间。4.如权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述CpG佐剂的含量在300
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【专利技术属性】
技术研发人员：史力，
申请(专利权)人：怡道生物科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：