噻唑烷酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种噻唑烷酮类衍生物及其制备方法。本发明专利技术提供的制备方法，包括下式反应步骤。本发明专利技术的制备方法反应条件温和，工艺步骤少，收率高、纯度好，可作为含噻唑烷酮结构的PI3Kα抑制剂化合物的原料或中间体。PI3Kα抑制剂化合物的原料或中间体。PI3Kα抑制剂化合物的原料或中间体。

【技术实现步骤摘要】
噻唑烷酮类衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种噻唑烷酮类衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白家族分为I、II、III和IV四个大类，参与细胞生长、增殖、分化、生存和葡萄糖代谢等多种细胞功能的调节。PI3K四类蛋白结构与功能各异，其中研究最为广泛的是I类PI3K，该类PI3K又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型，其中PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，与肿瘤的发生发展密切相关。有报道证明PI3Kβ能激活血小板，在血栓形成等疾病的发生发展中起重要作用。PI3Kδ和PI3Kγ主要在血液系统中表达，与免疫系统和炎症的发生密切相关，另外PI3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关。
[0003]PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素。PI3Kα为异源二聚体，由p110催化亚基和p85调节亚基组成。PI3Kα由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白耦联受体(GPCR)激活，激活后催化磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)生成磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)，PIP3能进一步激活蛋白激酶B(PKB，亦称AKT)及其下游信号通路。多种细胞生长因子如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)和胰岛素都能激活PI3Kα，从而激活细胞下游增殖信号通路，PI3Kα的异常激活能导致细胞快速增殖，从而引起肿瘤发生。
[0004]PI3Kα一直是肿瘤药物研发的重要靶点，但由于大多数化合物都是PI3Ks的广谱抑制剂，导致临床研究副作用较大，严重限制了PI3Ks抑制剂的发展。目前研究已经确定PI3Ks的广谱抑制剂大部分副作用都是由于抑制PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ亚型而引起，其中PI3Kβ在血小板减少和血栓形成副作用机制中发挥重要作用，PI3Kδ抑制可导致免疫系统异常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹泻/肠炎与抑制PI3Kδ靶点密切相关，PI3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，是导致高血压副作用的主要靶点。因此开发高活性、高选择性的PI3Kα抑制剂能进一步提高PI3Kα抑制剂的抗肿瘤效果并降低或去除抑制其它亚型导致的各种炎症、血小板减少和高血压等严重副作用。
[0005]WO2019228341A1公开了一种通式如下式所述的PI3Kα抑制剂化合物：
[0006][0007]并公开了一种中间体Ⅰ和制备上述化合物的方法。总结其制备原理如下：
[0008]，式中R为已知结构。上式中Ⅰ和Ⅱ偶联制得Ⅲ，Ⅲ经硫代反应制得Ⅳ，Ⅳ经过重排得到
Ⅴ
。该制备式X化合物的工艺繁琐，步骤较多，涉及硫代和重排反应，氧代杂质较大，且产物收率较低，两步收率仅有30％。同时研究发现，在制备化合物V时容易生成异构体杂质，因此急需提出新的方案制备化合物V，降低光学异构体的含量，提高产物纯度。
[0009]专利技术人在研究过程中发现，制备噻唑烷酮类结构可以实现降低工艺繁琐、步骤较多、副反应多的问题。但因噻唑烷酮类结构中S的改变影响其他官能团活性，直接使用WO2019228341A1中公开的制备噁唑烷酮类结构的方法，不利于反应进行，因此在开发新的工艺路线制备化合物V的同时需要探索出适宜的制备方法，解决合成物杂质多、纯度低及合成效率不高的问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于针对现有技术的补足，提供一种噻唑烷酮类衍生物及其制备方法，解决现有工艺中存在的反应步骤多、合成条件复杂、合成产物收率少、合成产物纯度低的缺点。
[0011]本专利技术提供一种制备式B5所述化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
[0012](1)B3与氧化剂发生氧化反应生成B4，
[0013](2)B4与氟代试剂在反应溶剂中发生氟代反应生成B5，
[0014][0015]在本专利技术中，R2为氨基保护基或氢，所述氨基保护基选自Cbz(苄氧羰基)、Boc(叔丁氧羰基)、Fomc(笏甲氧羰基)、Alloc(烯丙氧羰基)、Teoc(三甲基硅乙氧羰基)、Pht(邻苯二甲酰基)、Tos(对甲苯磺酰基)、Tfa(三氟乙酰基)、Bn(苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、Trt(三苯甲基)或Ns(对硝基苯磺酰基)，优选Bn(苄基)或Pht(邻苯二甲酰基)。
[0016]在本专利技术中，步骤(1)氧化剂选自草酰氯、碳二酰亚胺、SO3.Py、氯铬酸吡啶鎓盐、DCC和DMSO的一种或几种的组合，优选草酰氯/DMSO、SO3.Py、氯铬酸吡啶鎓盐，更优选草酰氯/DMSO。
[0017]在本专利技术中，步骤(1)步骤(1)中B3化合物与氧化剂的摩尔比为1：1～6，优选1：2～4，更优选1：2.5。
[0018]在本专利技术中，步骤(2)将式B4化合物与氟代试剂在反应溶剂中进行氟代反应获得式B5化合物，所述氟代试剂包括DAST、BAST、三乙胺三氢氟酸盐、Fluolead、NaF、KF和四丁基氟化铵中的一种或几种的组合，优选为DAST；可采用催化量质子溶剂进行催化反应，如水、甲醇、乙醇等；反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、石油醚和环己烷中的一种或几种的组合，优选二氯甲烷。
[0019]具体地，所述反应的反应温度为
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40～50℃，优选
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20～30℃，更优选
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10～20℃。
[0020]具体地，所述反应中B4化合物与氟代试剂的摩尔比为1：1～8，优选1：1～5，更优选1：1.5～3，最优选1：2.5。
[0021]本专利技术还提供一种制备式B所述化合物的制备方法，包括如下反应步骤：将式B5化合物脱去氨基保护基制得：
[0022][0023]其中，R2为氨基保护基。
[0024]在本专利技术中，R2为氨基保护基，将式B5化合物加入非极性溶剂中，然后添加酸脱去氨基保护基，酸包括三氟乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、盐酸、乙酸和对甲苯磺酸的一种或几种的组合，优选甲磺酸；非极性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、己烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合，优选均三甲苯。
[0025]具体地，所述反应的反应温度为0～200℃，优选40～150℃，更优选70～150℃，进一步优选120～130℃。
[0026]具体地，所述反应中式B5化合物与酸的摩尔比为1：1～40，优选1：3～30，更优选1：3～15，进一步优选1：5～15。
[0027]具体地，所述反应中式B5化合物与非极性溶剂的摩尔比为1：1～30，优选1：3～20，更优选1：3～15，进一步优选1：5～13。
[0028]本专利技术还提供了另一种制备式B5所述的化合物的方法，包括如下步骤：
[0029]其中R2为氨基保护基或H。
[0030]在本专利技术中，将式B4化合物与NaHSO3取代生成式B4
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1化合物，然后将式B4
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1化合物与氟代试本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式B5所示化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)B3与氧化剂发生氧化反应生成B4，(2)B4与氟代试剂在反应溶剂中发生氟代反应生成B5，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R2为氨基保护基或氢，氨基保护基选自Cbz、Boc、Fomc、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Bn、PMB、Trt或Ns。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的氧化剂选自草酰氯、碳二酰亚胺、SO3.Py、氯铬酸吡啶鎓盐、DCC和DMSO的一种或几种的组合，优选草酰氯/DMSO、SO3.Py、氯铬酸吡啶鎓盐，更优选草酰氯/DMSO。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中B3化合物与氧化剂的摩尔比为1：1～6，优选1：2～4，更优选1：2.5。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氟代试剂包括DAST、BAST、三乙胺三氢氟酸盐、Fluolead、NaF、KF和四丁基氟化铵中的一种或几种的组合，优选为DAST；反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、石油醚和环己烷中的一种或几种的组合，优选二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中B4化合物与氟代试剂的摩尔比为1：1～8，优选1：1～5，更优选1：1.5～3，最优选1：2.5。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式B...

【专利技术属性】
技术研发人员：张董，陈明，袁阜平，金爱民，戚郜飞，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：