用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法技术

本公开涉及化合物、所述化合物的制备以及这些化合物在治疗有需要的受试者的前列腺癌包括转移性和/或去势抵抗性前列腺癌中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月8日提交的美国申请号63/089,497、2020年5 月29日提交的美国申请号63/032,473、2019年12月19日提交的美国申请号62/950,815的优先权和权益，它们中的每篇的全部内容以引用的方式并入本文。
[0003]序列表的以引用方式并入
[0004]名称为“ARVN
‑
007_001WO_SeqList_ST25”的文本文件的内容创建于2020年12月16日，大小为9KB，据此以引用的方式整体并入。


[0005]本公开提供了基于酰亚胺的化合物，包括包含基于酰亚胺的化合物的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于多种多肽和其他蛋白质，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

技术介绍

[0006]大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质
‑
蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中在人类中的数百种是已知的)赋予泛素化以底物特异性，因此是具有吸引力的治疗靶标。 E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。
[0007]一种具有治疗潜力的E3泛素连接酶是人小脑蛋白(cereblon)。人小脑蛋白是人体中由CRBN基因编码的蛋白质。沙利度胺及其类似物，例如泊马度胺和来那度胺，已知可结合人小脑蛋白。这些药剂结合至人小脑蛋白，改变复合物的特异性，从而诱导多发性骨髓瘤生长必需的转录因子的泛素化和降解。事实上，人小脑蛋白的表达较高与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效提高有关。
[0008]雄激素受体(AR)属于核激素受体家族，其被如睾酮和二氢睾酮等雄激素活化(《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》2006,58(4),782
‑
97；《维生素和激素(Vitam.Horm.)》1999,55:309
‑
52.)。缺乏雄激素时，AR被细胞溶质中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，其构形发生变化，从 Hsp90释放AR并且暴露核定位信号(NLS)。后者使得AR能够易位到细胞核中，其中AR充当转录因子以促进负责雄性性特征的基因表达(《内分泌学评论(Endocr.Rev.)》1987,8(1):1
‑
28；《分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)》 2002,16(10),2181
‑
7)。AR缺乏导致雄激素不敏感综合征，以前称为睾丸女性化症。
[0009]虽然AR负责雄性性特征的发育，但它也是某些形式的癌症(包含前列腺癌)中有充分记录的致癌基因(《内分泌学评论》2004,25(2),276
‑
308)。具AR活性的常测靶基因是分泌型前列腺特异性抗原(PSA)蛋白质。前列腺癌的当前治疗方案涉及利用两种方法抑制雄激素
‑
AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略旨在抑制AR功能(《自然评论：药
物发现 (Nat.Rev.Drug Discovery)》,2013,12,823
‑
824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但大多数患者产生耐药性并且疾病进展。治疗前列腺癌的替代方法涉及消除AR蛋白质。
[0010]由于AR是多种形式的前列腺癌中肿瘤发生的关键驱动因素，因此消除它应该会产生治疗上有益的响应。本领域存在对疾病，尤其是癌症、前列腺癌和肯尼迪病(Kennedy's Disease)的有效治疗的持续需求。
[0011]然而，非特异性效果以及不能完全靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌药剂的障碍。因此，利用或增强人小脑蛋白的底物特异性并同时“可调”使得可以特异性地靶向并调节广泛的蛋白质类别的小分子治疗剂作为治疗剂时将是非常有用的。

技术实现思路

[0012]本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。具体而言，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，所述双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物适合用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多种多肽和其他蛋白质然后被如本文所述的双官能化合物降解和/或抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物来治疗或改善疾病病症诸如癌症(例如，多发性骨髓瘤或前列腺癌)的方法。
[0013]在一个方面，本申请提供了具有以下结构的双官能化合物：
[0014]ABM
‑
L
‑
CLM,
[0015]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或同位素衍生物，
[0016]其中：
[0017](a)ABM是具有以下结构的雄激素受体(AR)结合部分：
[0018][0019]其中：
[0020]Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地是CR1或N；
[0021]是4
‑
6元环烷基、C6‑
C
10
芳基、4
‑
6元杂环烷基或4
‑ꢀ
6元杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基包含0
‑
4个杂原子；
[0022]Q6、Q7、Q8、Q9和Q
10
各自独立地是CR3或N；
[0023]每个R1独立地选自由以下各项组成的组：H、任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；
[0024]每个R2独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑ꢀ
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个
卤基取代；
[0025]每个R3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的H、直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链 C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；并且
[0026]n为0、1、2、3或4；
[0027](b)L是具有以下结构的化学连接部分：
[0028][0029]其中：
[0030]所述ABM连接至W，并且所述CLM连接至Z，或者
[0031]所述ABM连接至Z，并且所述CLM连接至W；
[0032]W不存在或是
[0033]是4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下结构的双官能化合物：ABM
‑
L
‑
CLM，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或同位素衍生物，其中：(a)ABM是具有以下结构的雄激素受体(AR)结合部分：其中：Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地是CR1或N；是4
‑
6元环烷基、C6‑
C
10
芳基、4
‑
6元杂环烷基或4
‑
6元杂芳基，其中所述杂环烷基或杂芳基包含0
‑
4个杂原子；Q6、Q7、Q8、Q9和Q
10
各自独立地是CR3或N；每个R1独立地选自由以下各项组成的组：H、任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；每个R2独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；每个R3独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的H、直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；并且n为0、1、2、3或4；(b)L是具有以下结构的化学连接部分：其中：所述ABM连接至W，并且所述CLM连接至Z，或者所述ABM连接至Z，并且所述CLM连接至W；W不存在或是W不存在或是是4
‑
7元环烷基、4
‑
7元杂环或螺二环杂环烷基，其中所述螺二环中的每个环是4
‑
7元的；X是
‑
CH2‑
或不存在；
Y是
‑
NR6‑
、
‑
O
‑
或不存在；是4
‑
7元环烷基或4
‑
7元杂环；Z是
‑
C(R7)2‑
、
‑
NR7‑
、
‑
O
‑
或不存在；R6是H、直链或支链C1‑6烷基、直链或支链C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、或其中表示与Y连接的键，并且表示与连接的键；每个R7独立地选自由以下各项组成的组：H、直链或支链C1‑6烷基、和直链或支链C1‑6烷氧基；p为1、2、3或4；并且q为1、2、3、4或5；(c)CLM是具有以下结构的人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分：其中：是C6‑
C
10
芳基、4
‑
7元杂芳基或桥联双环环烷基；表示连接部分L通过一个或两个共价键与环S连接；每个R4独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、氰基、卤素和任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；R5是H、任选取代的直链或支链C1‑
C6烷基、或任选取代的直链或支链C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被一个或多个卤基取代；并且m为0、1、2、3或4；前提条件是，当是吡啶基时，是四甲基环丁基，Q2是CR1，Q4是CR1；R1不是氯；以及进一步地，前提条件是，所述化合物不是N
‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
((4
‑
(4
‑
((2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺。2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或同位素衍生物。3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中L是其中：是4
‑
7元环烷基或4
‑
7元杂环；Y是
‑
NR6‑
、
‑
O
‑
或不存在；R6是H、直链或支链C1‑6烷基、或直链或支链C1‑6烷氧基；并且是4
‑
7元环烷基或4
‑
7元杂环。4.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中L是其中：是哌啶基或吗啉基；Y是
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；R6是是是环丁基；并且Z是
‑
O
‑
。5.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中L是其中：
是哌啶基或吗啉基；以及是哌嗪基。6.如权利要求5所述的双官能化合物，其中是哌啶基。7.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或同位素衍生物。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体或同位素衍生物。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的双官能化合物，其中Q1‑
Q5各自是CR1。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的双官能化合物，其中Q1‑
Q5中恰好有1个是N。11.如权利要求1
‑
8中任一项所述的双官能化合物，其中Q1‑
Q5中恰好有2个是N。12.如权利要求1
‑
8中任一项所述的双官能化合物，其中Q1‑
Q5中恰好有3个是N。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的双官能化合物，其中Q6‑
Q
10
各自是CR3。14.如权利要求1
‑
12中任一项所述的双官能化合物，其中Q6‑
Q
10
中恰好有1个是N。15.如权利要求1
‑
12中任一项所述的双官能化合物，其中Q6‑
Q
10
中恰好有2个是N。16.如权利要求1
‑
12中任一项所述的双官能化合物，其中Q6‑
Q
10
中恰好有3个是N。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的双官能化合物，其中Q1是CH，Q2是C(CH3)，Q3是C(CN)，Q4是C(CH3)，并且Q5是CH。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的双官能化合物，其中Q1是CH，Q2是C(OCH3)，Q3是C(CN)，Q4是CH，并且Q5是C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：