【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD3抗原结合片段和包含其的组合物
[0001]序列表
[0002]本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子地提交，且特此通过引用整体并入。所述ASCII副本创建于2020年6月24日，名称为32808
‑
775_601_SL.txt，且是3,106,733字节大小。
[0003]交叉引用声明
[0004]本申请要求2019年6月26日提交的标题为“CD3 ANTIGEN BINDING FRAGMENTS AND COMPOSITIONS COMPRISING SAME”的美国临时申请号62/866,746和2020年6月18日提交的标题为“CD3 ANTIGEN BINDING FRAGMENTS AND COMPOSITIONS COMPRISING SAME”的美国临时申请号63/041,059的权益，它们两者以整体并入本文。
[0005]专利技术背景
[0006]许多经批准的癌症治疗剂是杀死正常细胞以及肿瘤细胞的细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的治疗益处取决于肿瘤细胞比正常细胞更敏感，从而允许使用不导致不可接受的副作用的剂量达到临床应答。但是，基本上所有这些非特异性药物都会对正常组织造成一些(如果不严重的话)损害，这经常限制治疗适合性。
[0007]通过指导免疫效应细胞杀死癌细胞，双特异性抗体可以提供细胞毒性药物的不同方案。双特异性抗体将源自两种单克隆抗体的不同结合特异性的益处组合到单一组合物中，能实现用单特异性抗体不可能实现的方法或覆盖的组合。在一个实施方案中，该方法依赖...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，所述多肽包含抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含轻链互补性决定区(CDR
‑
L)和重链互补性决定区(CDR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段，a.特异性地结合分化簇3T细胞受体(CD3)；并且b.包含分别具有SEQ ID NO:8、9和10的氨基酸序列的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3。2.一种多肽，所述多肽包含抗
‑
CD3抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含轻链互补性决定区(CDR
‑
L)和重链互补性决定区(CDR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段a.特异性地结合CD3；b.包含CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3，其中CDR
‑
H3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；并且c.表现出较高的热稳定性，如在体外测定中所证实的，(i)相对于由在SEQ ID NO:41中所示的序列组成的抗原结合片段更高的解链温度(T
m
)，或(ii)在将所述抗
‑
CD3抗原结合片段掺入抗
‑
CD3双特异性抗体后，所述双特异性抗体表现出相对于对照双特异性抗体更高的Tm，其中所述抗
‑
CD3双特异性抗体包含所述抗
‑
CD3结合片段和结合除了CD3以外的抗原的参考抗原结合片段，且其中所述对照双特异性抗原结合片段由SEQ ID NO:41和所述参考抗原结合片段组成。3.根据权利要求2所述的多肽，其中所述抗原结合片段的T
m
比由SEQ ID NO:41的序列组成的抗原结合片段的T
m
高至少2℃、或高至少3℃、或高至少4℃、或高至少5℃。4.一种多肽，所述多肽包含抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含轻链互补性决定区(CDR
‑
L)和重链互补性决定区(CDR
‑
H)，其中所述抗原结合片段a.特异性地结合CD3；b.包含CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3，其中CDR
‑
H3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；并且c.包含FR
‑
H1、FR
‑
H2、FR
‑
H3、FR
‑
H4，其各自分别表现出与SEQ ID NO:22、23、25和26的氨基酸的至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性，或与SEQ ID NO:22、23、25和26的氨基酸是相同的。5.根据权利要求4所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含FR
‑
L1、FR
‑
L2、FR
‑
L3、FR
‑
L4，其各自分别表现出与SEQ ID NO:12、13、18和19的氨基酸序列的至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性，或与SEQ ID NO:12、13、18和19的氨基酸序列是相同的。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的多肽，其中所述CDR
‑
H1和所述CDR
‑
H2分别包含SEQ ID NO:8和9的氨基酸序列。7.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述CDR
‑
L包含：a.具有SEQ ID NO:1或2的氨基酸序列的CDR
‑
L1,b.具有SEQ ID NO:4或5的氨基酸序列的CDR
‑
L2，和c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR
‑
L3。8.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述CDR
‑
L包含：a.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:4或5中的任一个的氨基酸序列的CDR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:6或7的氨基酸序列的CDR
‑
L3。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的多肽，其中所述CDR
‑
L包含：
a.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:4或5中的任一个的氨基酸序列的CDR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR
‑
L3。10.根据权利要求8所述的多肽，其中所述CDR
‑
L包含：a.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR
‑
L3。11.根据权利要求1
‑
7和9中任一项所述的多肽，其中所述CDR
‑
L包含：a.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR
‑
L3。12.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含轻链框架区(FR
‑
L)和重链框架区(FR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段包含：a.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的FR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的FR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:14
‑
17中的任一个的氨基酸序列的FR
‑
L3；d.具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的FR
‑
L4；e.具有SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21的氨基酸序列的FR
‑
H1；f.具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的FR
‑
H2；g.具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的FR
‑
H3；和h.具有SEQ ID NO:26中的任一个的氨基酸序列的FR
‑
H4。13.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含轻链框架区(FR
‑
L)和重链框架区(FR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段包含：a.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的FR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的FR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的FR
‑
L3；d.具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的FR
‑
L4；e.具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的FR
‑
H1；f.具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的FR
‑
H2；g.具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的FR
‑
H3；和h.具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的FR
‑
H4。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含轻链框架区(FR
‑
L)和重链框架区(FR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段包含：a.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的FR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的FR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的FR
‑
L3；d.具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的FR
‑
L4；e.具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的FR
‑
H1；f.具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的FR
‑
H2；
g.具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的FR
‑
H3；和h.具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的FR
‑
H4。15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含轻链框架区(FR
‑
L)和重链框架区(FR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段包含：a.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的FR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的FR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的FR
‑
L3；d.具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的FR
‑
L4；e.具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的FR
‑
H1；f.具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的FR
‑
H2；g.具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的FR
‑
H3；和h.具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的FR
‑
H4。16.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段进一步包含轻链框架区(FR
‑
L)和重链框架区(FR
‑
H)，且其中所述抗原结合片段包含：a.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的FR
‑
L1；b.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的FR
‑
L2；c.具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的FR
‑
L3；d.具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的FR
‑
L4；e.具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的FR
‑
H1；f.具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的FR
‑
H2；g.具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的FR
‑
H3；和h.具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的FR
‑
H4。17.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段包含与SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:31的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性或与SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:31的氨基酸序列相同的可变重(VH)氨基酸序列。18.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段包含与SEQ ID NO:27、29、30、32或33中的任一个的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性或与SEQ ID NO:27、29、30、32或33中的任一个的氨基酸序列相同的可变轻(VL)氨基酸序列。19.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段包含与SEQ ID NO:36
‑
40中的任一个的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％序列同一性或与SEQ ID NO:36
‑
40中的任一个的氨基酸序列相同的氨基酸序列。20.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段特异性地结合人或食蟹猴(cyno)CD3。21.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段特异性地结合人和食蟹猴(cyno)CD3。22.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段结合选自CD3的CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3δ、CD3α和CD3βε单元的CD3复合物亚基。
23.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段结合CD3的CD3ε片段。24.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段表现出小于或等于6.6的等电点(pI)。25.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段表现出在6.0和6.6之间、包括端点的pI。26.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段表现出的pI比由在SEQ ID NO:41中所示的序列组成的参考抗原结合片段的pI低至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0个pH单位。27.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段以在约10nM和约400nM之间的解离常数(K
d
)特异性地结合人或食蟹猴CD3，如在包含人或食蟹猴CD3抗原的体外抗原结合测定中所确定的。28.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段以小于约10nM、或小于约50nM、或小于约100nM、或小于约150nM、或小于约200nM、或小于约250nM、或小于约300nM、或小于约350nM、或小于约400nM的解离常数(K
d
)特异性地结合人或食蟹猴CD3，如在体外抗原结合测定中所确定的。29.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中相对于由SEQ ID NO:41的氨基酸序列组成的抗原结合片段的结合亲和力，所述抗原结合片段表现出的对CD3的结合亲和力弱至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或至少10倍，如通过在体外抗原结合测定中的各自解离常数(K
d
)所确定的。30.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，所述多肽进一步包含第一释放区段肽(RS1)，其中所述RS1是哺乳动物蛋白酶切割的底物。31.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述RS1是选自由天冬酰胺肽链内切酶、MMP
‑
2、MMP
‑
7、MMP
‑
9、MMP
‑
11、MMP
‑
14、uPA和matriptase组成的组的蛋白酶的底物。32.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述RS1包含与选自SEQ ID NO:42
‑
660的序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。33.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述RS1包含选自以下序列的氨基酸序列：RSR
‑
2089、RSR
‑
2295、RSR
‑
2298、RSR
‑
2488、RSR
‑
2599、RSR
‑
2485、RSR
‑
2486、RSR
‑
2728、RSN
‑
2089、RSN
‑
2295、RSN
‑
2298、RSN
‑
2488、RSN
‑
2599、RSN
‑
2485、RSN
‑
2486、RSN
‑
2728、RSC
‑
2089、RSC
‑
2295、RSC
‑
2298、RSC
‑
2488、RSC
‑
2599、RSC
‑
2485、RSC
‑
2486和RSC
‑
2728，它们中的每一个如在表5中所示。34.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，所述多肽进一步包含第一延长重组多肽(XTEN1)，其中所述XTEN1的特征在于a.它具有至少约100个氨基酸；b.所述XTEN1序列的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸残基选自甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、谷氨酸(E)和脯氨酸(P)；和c.它具有至少4
‑
6种不同的选自G、A、S、T、E和P的氨基酸。
35.根据权利要求34所述的多肽，其中所述XTEN1具有至少约100至约1000个氨基酸。36.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述XTEN1包含选自SEQ ID NO:661
‑
664中的至少三个的氨基酸序列。37.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述XTEN1包含与选自SEQ ID NO:665
‑
718和922
‑
926的序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。38.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述XTEN1包含与选自以下序列的序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列：AE144_1A、AE144_2A、AE144_2B、AE144_3A、AE144_3B、AE144_4A、AE144_4B、AE144_5A、AE144_6B、AE144_7A、AE284、AE288_1、AE288_2、AE288_3、AE292、AE293、AE300、AE576、AE584、AE864、AE864_2、AE865、AE866、AE867和AE868，其中每个如在表7中所示。39.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段是嵌合的或人源化的抗原结合片段。40.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述抗原结合片段选自由Fv、Fab、Fab
′
、Fab
′‑
SH、线性抗体、单结构域抗体(sdAb)和单链可变片段(scFv)组成的组。41.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，所述多肽被表达为融合蛋白，其中处于未切割状态的所述融合蛋白具有AF1
‑
RS1
‑
XTEN1或XTEN1
‑
RS1
‑
AF1的从N
‑
端至C
‑
端结构排列，其中AF1是第一抗原结合片段。42.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，所述多肽进一步包含特异性地结合除CD3以外的靶细胞标志物的第二抗原结合片段(AF2)。43.根据权利要求42所述的多肽，其中所述AF2通过柔性肽接头融合至所述AF1。44.根据权利要求43所述的多肽，其中所述柔性接头包含2或3类选自由甘氨酸、丝氨酸和脯氨酸组成的组的氨基酸。45.根据权利要求42
‑
44中任一项所述的多肽，其中(1)所述AF2片段选自由Fv、Fab、Fab
′
、Fab
′‑
SH、线性抗体、单结构域抗体和单链可变片段(scFv)组成的组，或(2)将所述AF1和所述AF2构造为(Fab
’
)2或单链双体。46.根据权利要求42
‑
45中任一项所述的多肽，其中所述靶细胞标志物是肿瘤抗原。47.根据权利要求46所述的多肽，其中所述靶细胞标志物选自1
‑
40
‑
β
‑
淀粉样蛋白，4
‑
1BB，5AC，5T4，707
‑
AP，A激酶锚蛋白4(AKAP
‑
4)，激活素受体2B型(ACVR2B)，激活素受体样激酶1(ALK1)，腺癌抗原，脂肪分化相关蛋白，肾上腺素受体β3(ADRB3)，AGS
‑
22M6，α叶酸受体，甲胎蛋白(AFP)，AIM
‑
2，间变性淋巴瘤激酶(ALK)，雄激素受体，血管生成素2，血管生成素3，结合血管生成素的细胞表面受体2(Tie 2)，炭疽毒素，AOC3(VAP
‑
1)，B细胞成熟抗原(BCMA)，B7
‑
H3(CD276)，炭疽芽孢杆菌性炭疽，B细胞活化因子(BAFF)，B淋巴瘤细胞，骨髓间质细胞抗原2(BST2)，印迹位点的调节剂的同系物(BORIS)，C242抗原，C5，CA
‑
125，癌症抗原125(CA
‑
125或MUC16)，癌症/睾丸抗原1(NY
‑
ESO
‑
1)，癌症/睾丸抗原2(LAGE
‑
1a)，碳酸酐酶9(CA
‑
IX)，癌胚抗原(CEA)，心脏肌球蛋白，CCCTC结合因子(CTCF)，CCL11(嗜酸性粒细胞趋化因子
‑
1)，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CD11，CD123，CD125，CD140a，CD147(basigin)，CD15，CD152，CD154(CD40L)，CD171，CD179a，CD18，CD19，CD2，CD20，CD200，CD22，CD221，CD23
(IgE受体)，CD24，CD25(IL
‑
2受体的α链)，CD27，CD274，CD28，CD3，CD3ε，CD30，CD300分子样家族成员f(CD300LF)，CD319(SLAMF7)，CD33，CD37，CD38，CD4，CD40，CD40配体，CD41，CD44 v7，CD44 v8，CD44 v6，CD5，CD51，CD52，CD56，CD6，CD70，CD72，CD74，CD79A，CD79B，CD80，CD97，CEA相关抗原，CFD，ch4D5，染色体X开放读码框61(CXORF61)，封闭蛋白18.2(CLDN18.2)，封闭蛋白6(CLDN6)，艰难梭菌，凝聚因子A，CLCA2，集落刺激因子1受体(CSF1R)，CSF2，CTLA
‑
4，C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)，C型凝集素样分子
‑
1(CLL
‑
1或CLECL1)，C
‑
X
‑
C趋化因子受体类型4，细胞周期蛋白B1，细胞色素P4501B1(CYP1B1)，cyp
‑
B，巨细胞病毒，巨细胞病毒糖蛋白B，达比加群，DLL4，DPP4，DR5，大肠杆菌志贺毒素1型，大肠杆菌志贺毒素2型，外
‑
ADP
‑
核糖基转移酶4(ART4)，含有EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)，EGF样结构域多倍体7(EGFL7)，突变的延伸因子2(ELF2M)，内毒素，肝配蛋白A2，肝配蛋白B2，肝配蛋白A型受体2，表皮生长因子受体(EGFR)，表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)，上皮唾蛋白，上皮细胞粘附分子(EpCAM)，上皮糖蛋白2(EGP
‑
2)，上皮糖蛋白40(EGP
‑
40)，ERBB2，ERBB3，ERBB4，ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)，大肠杆菌，位于染色体12p的ETS易位
‑
变体基因6(ETV6
‑
AML)，呼吸道合胞病毒的F蛋白，FAP，IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)，Fc受体样5(FCRL5)，胎儿乙酰胆碱受体，纤维蛋白IIβ链，成纤维细胞活化蛋白α(FAP)，纤连蛋白外结构域
‑
B，FGF
‑
5，Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)，叶酸结合蛋白(FBP)，叶酸水解酶，叶酸受体1，叶酸受体α，叶酸受体β，Fos相关抗原1，卷曲受体，岩藻糖基GM1，G250，G蛋白偶联受体20(GPR20)，G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)，神经节苷脂G2(GD2)，GD3神经节苷脂，糖蛋白100(gp100)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖
‑
3(GPC3)，GMCSF受体α
‑
链，GPNMB，GnT
‑
V，生长分化因子8，GUCY2C，突变的热激蛋白70
‑
2(mut hsp70
‑
2)，血凝素，甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)，乙型肝炎表面抗原，乙型肝炎病毒，HER1，HER2/neu，HER3，globoH糖神经酰胺的己糖部分(GloboH)，HGF，HHGFR，高分子量黑素瘤相关的抗原(HMW
‑
MAA)，组蛋白复合物，HIV
‑
1，HLA
‑
DR，HNGF，Hsp90，HST
‑
2(FGF6)，人乳头瘤病毒E6(HPV E6)，人乳头瘤病毒E7(HPV E7)，人散射因子受体激酶，人端粒酶逆转录酶(hTERT)，人TNF，ICAM
‑
1(CD54)，iCE，IFN
‑
α，IFN
‑
β，IFN
‑
γ，IgE，IgE Fc区，IGF
‑
1，IGF
‑
1受体，IGHE，IL
‑
12，IL
‑
13，IL
‑
17，IL
‑
17A，IL
‑
17F，IL
‑
1β，IL
‑
20，IL
‑
22，IL
‑
23，IL
‑
31，IL
‑
31RA，IL
‑
4，IL
‑
5，IL
‑
6，IL
‑
6受体，IL
‑
9，免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)，甲型流感血凝素，胰岛素样生长因子1受体(IGF
‑
I受体)，胰岛素样生长因子2(ILGF2)，整联蛋白α4β7，整联蛋白β2，整联蛋白α2，整联蛋白α4，整联蛋白α5β1，整联蛋白α7β7，整联蛋白αIIbβ3，整联蛋白αvβ3，干扰素α/β受体，干扰素γ诱导的蛋白，白介素11受体α(IL
‑
11Rα)，白介素
‑
13受体亚基α
‑
2(IL
‑
13Ra2或CD213A2)，肠羧基酯酶，激酶结构域区域(KDR)，KIR2D，KIT(CD117)，L1
‑
细胞粘附分子(L1
‑
CAM)，天冬酰胺肽链内切酶，白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)，白细胞相关的免疫球蛋白样受体1(LAIR1)，淋巴细胞抗原6(Ly
‑
6)，Lewis
‑
Y抗原，LFA
‑
1(CD11a)，LINGO
‑
1，脂磷壁酸，LOXL2，L
‑
选择蛋白(CD62L)，淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)，淋巴细胞抗原75(LY75)，淋巴细胞特异性的蛋白酪氨酸激酶(LCK)，淋巴毒素
‑
α(LT
‑
α)或肿瘤坏死因子
‑
β(TNF
‑
β)，溶酶体相关的膜蛋白1(LAMP1)，巨噬细胞迁移抑制因子(MIF或MMIF)，M
‑
CSF，乳腺分化抗原(NY
‑
BR
‑
1)，MCP
‑
1，黑素瘤癌睾丸抗原
‑
1(MAD
‑
CT
‑
1)，黑素瘤癌睾丸抗原
‑
2(MAD
‑
CT
‑
2)，细胞凋亡的黑素瘤抑制剂(ML
‑
IAP)，黑素瘤相关的抗原1(MAGE
‑
A1)，间皮素，细胞表面有关的粘蛋白1(MUC1)，MUC
‑
2，MUC3，MUC4，MUC5AC，
MUC5B，MUC7，MUC16，粘蛋白CanAg，髓磷脂相关的糖蛋白，肌肉生长抑制素，N
‑
乙酰基葡糖胺基
‑
转移酶V(NA17)，NCA
‑
90(粒细胞抗原)，连接素
‑
4，神经生长因子(NGF)，调节神经细胞凋亡的蛋白酶1，神经细胞粘附分子(NCAM)，神经突生长抑制剂(例如，NOGO
‑
A，NOGO
‑
B，NOGO
‑
C)，神经纤毛蛋白
‑
1(NRP1)，N
‑
羟乙酰基神经氨酸，NKG2D，Notch受体，o
‑
乙酰基
‑
GD2神经节苷脂(OAcGD2)，嗅觉受体51E2(OR51E2)，癌胚胎抗原(h5T4)，由裂点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr
‑
abl)，穴兔，OX
‑
40，oxLDL，p53突变体，配对框蛋白Pax
‑
3(PAX3)，配对框蛋白Pax
‑
5(PAX5)，泛连接蛋白3(PANX3)，P
‑
钙粘着蛋白，磷酸钠协同转运蛋白，磷脂酰丝氨酸，胎盘特异性的1(PLAC1)，血小板衍生的生长因子受体α(PDGF
‑
Rα)，血小板衍生的生长因子受体β(PDGFR
‑
β)，聚唾液酸，顶体蛋白原结合蛋白sp32(OY
‑
TES1)，程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)，程序性死亡
‑
配体1(PD
‑
L1)，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9(PCSK9)，前列腺酶，前列腺癌肿瘤抗原
‑
1(PCTA
‑
1或半乳糖凝集素8)，被T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MART1)，P15，P53，PRAME，前列腺干细胞抗原(PSCA)，前列腺特异性的膜抗原(PSMA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，前列腺癌细胞，prostein，蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)，蛋白酶体(Prosome，Macropain)亚基β型9(LMP2)，铜绿假单胞菌，狂犬病病毒糖蛋白，RAGE，Ras同源物家族成员C(RhoC)，核因子κ
‑
B配体的受体活化剂(RANKL)，高级糖化终产物的受体(RAGE
‑
1)，受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)，肾普遍存在的1(RU1)，肾普遍存在的2(RU2)，呼吸道合胞病毒，Rh血型D抗原，猕猴因子，肉瘤易位断点，硬骨素(SOST)，选择蛋白P，唾液酸基Lewis粘附分子(sLe)，精子蛋白17(SPA17)，鞘氨醇
‑1‑
磷酸，被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原1、2和3(SART1、SART2和SART3)，阶段特异性的胚胎抗原
‑
4(SSEA
‑
4)，金黄色葡萄球菌，STEAP1，黏结蛋白聚糖1(SDC1)+A314，SOX10，存活素，存活素
‑
2B，滑膜肉瘤，X断点2(SSX2)，T细胞受体，TCRΓ交替读码框蛋白(TARP)，端粒酶，TEM1，生腱蛋白C，TGF
‑
β(例如，TGF
‑
β1，TGF
‑
β2，TGF
‑
β3)，促甲状腺激素受体(TSHR)，组织因子途径抑制剂(TFPI)，Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα
‑
Ser/Thr))，TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)，TNF
‑
α，TRAIL
‑
R1，TRAIL
‑
R2，TRG，转谷氨酰胺酶5(TGS5)，肿瘤抗原CTAA16.88，肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)，肿瘤内皮标志物7相关的(TEM7R)，肿瘤蛋白p53(p53)，MUC1的肿瘤特异性糖基化，肿瘤相关的钙信号转导蛋白2(TROP
‑
2)，肿瘤相关的糖蛋白72(TAG72)，肿瘤相关的糖蛋白72(TAG
‑
72)+A327，TWEAK受体，酪氨酸酶，酪氨酸酶相关的蛋白1(TYRP1或糖蛋白75)，酪氨酸酶相关的蛋白2(TYRP2)，尿空斑蛋白2(UPK2)，血管内皮生长因子(例如，VEGF
‑
A，VEGF
‑
B，VEGF
‑
C，VEGF
‑
D，PIGF)，血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)，血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，波形蛋白，v
‑
myc禽髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生的同源物(MYCN)，血管性假血友病因子(VWF)，肾母细胞瘤蛋白(WT1)，X抗原家族成员1A(XAGE1)，β
‑
淀粉样蛋白，κ
‑
轻链，成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)，雌激素调节的LIV
‑
1蛋白(LIV1，又称SLC39A6)，神经营养性的受体酪氨酸激酶1(NTRK1，又称TRK)，Ret原癌基因(RET)，B细胞成熟抗原(BCMA，又称TNFRSF17)，转铁蛋白受体(TFRC，又称CD71)，活化的白细胞细胞粘附分子(ALCAM，又称CD166)，生长抑素受体2(SSTR2)，KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(cKIT)，V
‑
Set免疫调节性受体(VSIR，又称VISTA)，糖蛋白Nmb(GPNMB)，δ样典型Notch配体3(DLL3)，白介素3受体亚基α(IL3RA，又称CD123)，溶酶体相关的膜蛋白1(LAMP1)，钙粘着蛋白3类型1,P
‑
钙粘着蛋白(CDH3)，肝配蛋白A4(EFNA4)，蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)，溶质载体家族34成员2(SLC34A2，又称NaPi
‑
2b)，GCC，含
有PLAUR结构域的3(LYPD3，又称LY6或C4.4a)，粘蛋白17，细胞表面有关的(MUC17)，Fms有关的受体酪氨酸激酶3(FLT3)，NKG2D配体(例如ULBP1，ULBP2，ULBP3，H60，Rae
‑
1α，Rae
‑
1β，Rae
‑
1δ，Rae
‑
1γ，MICA，MICB，hHLA
‑
A)，SLAM家族成员7(SLAMF7)，白介素13受体亚基α2(IL13RA2)，C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A，又称CLL
‑
1)，CEA细胞粘附分子5(CEACAM，又称CD66e)，白介素3受体亚基α(IL3RA)，CD5分子(CD5)，UL16结合蛋白1(ILBP1)，含有V
‑
Set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1，又称B7
‑
H4)，硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4)，黏结蛋白聚糖1(SDC1，又称CD138)，白介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)，含有杆状病毒IAP重复的5(BIRC5，又称存活素)，CD74分子(CD74)，甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1，又称TIM1)，SLIT和NTRK样家族成员6(SILTRK6)，CD37分子(CD37)，凝血因子III，组织因子(CD142，又称F3)，AXL受体酪氨酸激酶(AXL)，内皮素受体类型B(EDNRB，又称ETBR)，钙粘着蛋白6(CDH6)，成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)，碳酸酐酶6(CA6)，MUC1的CanAg糖型，整联蛋白亚基αV(ITGAV)，畸胎癌衍生的生长因子1(TDGF1，又称Crypto 1)，SLAM家族成员6(SLAMF6，又称CD352)，和Notch受体3(NOTCH3)。48.根据权利要求42
‑
47中任一项所述的多肽，其中所述AF2以在约0.1nM和约100nM之间的K
d
特异性地结合所述靶细胞标志物，如在包含所述靶细胞标志物的体外抗原结合测定中所确定的。49.根据权利要求42
‑
48中任一项所述的多肽，其中所述AF2对所述靶细胞标志物的结合亲和力比所述AF1对CD3的结合亲和力大至少10倍、或大至少100倍、或大至少1000倍，如在体外抗原结合测定中所测量的。50.根据权利要求42
‑
49中任一项所述的多肽，其中所述AF2包含对所述靶细胞标志物具有结合亲和力的单克隆抗体的CDR。51.根据权利要求49所述的多肽，其中所述AF2的CDR选自SEQ ID NO:719
‑
918的序列。52.根据权利要求42
‑
51中任一项所述的多肽，其中所述AF2包含对所述靶细胞标志物具有结合亲和力的单克隆抗体的VL和VH。53.根据权利要求52所述的多肽，其中所述VL选自SEQ ID NO:819
‑
918的序列，且所述AF2的VH选自SEQ ID NO:719
‑
818的序列。54.根据权利要求30
‑
53中任一项所述的多肽，所述多肽进一步包含第二释放区段(RS2)，其中所述RS2是哺乳动物蛋白酶切割的底物。55.根据权利要求54所述的多肽，其中所述RS2是选自天冬酰胺肽链内切酶、MMP
‑
2、MMP
‑
7、MMP
‑
9、MMP
‑
11、MMP
‑
14、uPA和matriptase的蛋白酶的底物。56.根据权利要求54或权利要求55所述的多肽，其中所述RS2包含与选自SEQ ID NO:42
‑
660的序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的氨基酸序列。57.根据权利要求54
‑
56中任一项所述的多肽，其中所述RS1和RS2的序列是相同的。58.根据权利要求54
‑
56中任一项所述的多肽，其中所述RS1和RS2的序列是不同的。59.根据权利要求54
‑
58中任一项所述的多肽，其中所述RS1和RS2各自是多种蛋白酶在每个释放区段序列内的一、二或三个切割位点处切割的底物。60.根据权利要求54
‑
59中任一项所述的多肽，所述多肽进一步包含第二延长重组多肽(XTEN2)，其中所述XTEN2的特征在于
a.它具有至少约100个氨基酸；b.所述XTEN1序列的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或...
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