小檗碱-双环醇共不定形复合物，其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种小檗碱

【技术实现步骤摘要】
小檗碱
‑
双环醇共不定形复合物，其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药学领域，具体的，涉及一种小檗碱
‑
双环醇共不定形复合物，其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]小檗碱(分子式：C
20
H
18
NO4，分子量：336.37)，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。临床应用主要为防治痢疾的非处方药。小檗碱抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，如对痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，几乎无抗药性和副作用。
[0003]近年来，随着研究的不断深入，其应用范围有了新的发展，具体包括：
[0004]1、小檗碱在调节血糖和脂质代谢、抗炎、降低血尿酸、抗类风湿性关节炎、以及抑制肿瘤细胞增殖、抗病毒等方面具有显著作用。多项基础和临床证据证实小檗碱通过多种机制参与葡萄糖代谢。如视黄醇结合蛋白
‑
4(retinol binding protein
‑
4，RBP
‑
4)和葡萄糖转运因子
‑
4(glucose transporter 4，GLUT
‑
4)机制；增加肝细胞核因子
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4α(hepatocyte nuclear factor 4α，HNF
‑
4α)的表达和葡萄糖激酶活性；逆转胰岛素受体
‑
1Ser307(insulin receptor 1Ser307，ISR
‑
1Ser307)的磷酸化；上调ISR的表达等。
[0005]2、小檗碱的降脂功能，分子机制涉及上调低密度脂蛋白受体(low
‑
density lipoprotein receptor，LDLR)mRNA水平，抑制3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A还原酶(recombinant 3
‑
hydroxy
‑3‑
methylglutaryl coenzyme Areductase，HMGCR)基因表达，肝脏载脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)mRNA表达增加，激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMP
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activated protein kinase，AMPK)途径、胆固醇调节元件结合蛋白
‑
1C(sterol
‑
regulatory element binding proteins 1C，SREBP
‑
1C)和CCAAT增强子结合蛋白
‑
α(CCAAT enhancer binding proteinα，C/EBP
‑
α)，氧化物酶体增殖物激活受体
‑
γ(peroxisome proliferators
‑
activated receptorsγ，PPAR
‑
γ)、降低枯草溶菌素转化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)基因的转录水平等
1,2
。
[0006]3、在治疗心血管系统疾病方面，小檗碱也是一种多靶标的极具前景的候选物。小檗碱的心血管药理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭、扩张血管和降低血压、调节脂代谢和抗动脉粥样硬化、抗血小板和抗血栓、抗脑缺血以及保护血管内皮、抗血管炎症和抑制肿瘤新生血管形成等作用。作用的靶细胞包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板以及血液单核巨噬细胞等。具体的靶标主要是Ca2+通道、K+通道，M受体、腺苷受体，胆碱酯酶和血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)等3。
[0007]小檗碱为黄色针状结晶，味极苦，口服吸收差，口服生物利用度小于5％。提高生物利用度，改善口感是增加其临床适用性的关键。
[0008][0009]双环醇(分子式：C
19
H
18
O9，分子量：390.34)是由我国自主研发，经人工合成的I类抗炎保肝药物，属于联苯结构衍生物。可降低慢性肝炎引起的转氨酶升高，有效清除细胞内的自由基从而维持生物膜结构的完整性，保护肝细胞膜和线粒体4，具有显著的保肝作用和一定的抗肝炎病毒活性
5,6
，临床上主要用于治疗病毒性肝炎和其他慢性肝病，且安全性较高。
[0010]双环醇对肝脏的保护作用主要包括两个方面，抗炎及抗氧化应激。
[0011]首先，肝功能损伤通常伴有不同程度的炎症反应，双环醇可抑制多种炎性调控因子的表达和活性，包括核转录因子
‑
κB(nuclear factor
‑
kappa B,NF
‑
κB)、白细胞介素
‑
1β(interleukin
‑
1β，IL
‑
1β)、白细胞介素
‑
18(interleukin
‑
18,IL
‑
18)、肿瘤坏死因子
‑
α(tumor necrosis factor
‑
α，TNF
‑
α)、转化生长因子
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β1(transforming growth factor
‑
β1,TGF
‑
β1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)等7‑
10
。
[0012]其次，氧化应激也是引起肝脏疾病的基础。病理状态下的机体对反应氧基团(reactive oxygen species,ROS)的清除能力下降，自由基堆积过多会造成氧化应激或氧胁迫，使生物膜中的磷脂中产生脂质过氧化反应、胞内蛋白及酶变性、DNA氧化损伤等
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。双环醇可以减少ROS和一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成，从而发挥保肝护肝的药理作用。
[0013][0014]尽管小檗碱及双环醇具有许多相似的药理活性，并且研究表明两药连用具有协同效应，但因两药生物利用度低、且释放及吸收特性差异显著限制了其在临床上的使用，因此，寻找一种提高小檗碱和双环醇的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上具有非常重要的意义。
[0015]共不定形药物是活性药物成分与其他小分子固体物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度的单相不定形二元体系。它作为一种新的药物固体形态，可改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性及生物利用度等理化性质，已成为药物研发的一种新途径
12
。
[0016]基于此，提出本专利技术。
[0017][参考文献][001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小檗碱
‑
双环醇共不定形复合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)小檗碱与双环醇按摩尔比6:1～36混合，优选的，摩尔比4:1～16，更优选的，摩尔比2:1～4，最优选的，摩尔比2：1～2；(2)使用研磨法、减压旋转蒸发法制备所述小檗碱
‑
双环醇共不定形复合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的研磨法的步骤参数为：使用高速球磨仪，在室温下，45％RH中，干燥研磨制备，研磨频率为20
‑
30Hz，干燥研磨时间为20
‑
60分钟，研磨至8μm粒径；所述减压旋转蒸发法的步骤参数为：将小檗碱与双环醇溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于35
‑
60℃温度下减压旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂，优选为乙醇；所述减压旋转蒸发的温度优选为45
‑
55℃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的小檗碱为小檗碱或其药学上可接受的盐；所述药学上可接受的盐为小檗碱与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的有机酸包括但不限于草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或对甲苯磺酸；优选的，所述的小檗碱为盐酸小檗碱。所述的双环醇类化合物为双环醇或其衍生物；所述的双环醇衍生物为，双环醇和在体内代谢为双环醇的衍生物，所述的双环醇的衍生物包括但不限于，联苯双酯、双环醇氨基酸酯、双环醇糖苷类化合物、双环醇
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谷胱甘肽缀合物、双环醇
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亮氨酰胺；优选的，所述的双环醇结构式为：4.由权利要求1
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3任一所述的方法制备得到的小檗碱
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双环醇共不定形复合物。5.根据权利要求4所述的小檗碱
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双环醇共不定形复合物，其特征在于，所述的小檗碱
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双环醇共不定形复合物中的两药的溶出行为具有一致性；具体的，小檗碱溶出速率为6小时溶出大于70％、双环醇6小时溶出大于40％；所述的溶出速率以药典方法测定。6.根据权利要求4或5所述的小檗碱
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双环醇共不定形复合物，其特征在于，(1)所述的小檗碱
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双环醇共不定形复合物的X射线衍射图谱无小檗碱和双环醇的特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王璐璐，蒋建东，马晓蕾，任玲，于昊杨，李瑞，崔瑾锦，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：