嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRAS

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在所有人类肿瘤中约四分之一是由RAS突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在RAS家族中，KRAS突变占到了所有RAS突变的85％。在近90％的胰腺癌、30
‑
40％的结肠癌中、以及15
‑
20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中发现KRAS突变。在KRAS突变中最主要的突变时G12C和G12D突变，其中G12C突变主要发生在HSCLC中，而G12D突变主要发生在胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS
G12D
突变的药物被批准上市。
[0003]目前临床上胰腺癌常规治疗方案包括吉西他滨单药疗法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、以及FOLFIRINOX方案(奥沙利铂+伊立替康+5
‑
FU/LV)等。其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联用治疗经吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者(二线疗法)。但是总的来说，目前胰腺癌有效的治疗手段有限，患者总生存时间不超过1年。虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索在持续不断开展，但到现在为止研究进展仍较为缓慢。
[0004]由于KRAS
G12D
靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其胰腺癌，因此目前需要新型的KRAS
G12D
抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS
G12D
抑制剂可以对KRAS
G12D
突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一类新型的对KRAS
G12D
有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0006]本专利技术第一方面，提供了一种式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0007][0008]式中，
[0009]R1选自：H、
‑
CONH2或
‑
(C＝NH)NH2；
[0010]X选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
12
取代；
[0011]A选自：C或N；
[0012]R
12
选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0013]Y选自：O或NR
5'
；
[0014]Z为取代或未取代的C1‑
C
18
亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0015]Q选自：其中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0016]W2选自：O、S、NR
5”、CONR
5”、NR
5”CO、SO2NR
5”或NR
5”SO2；
[0017]R2选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
h
NR5R7、
‑
(CH2)
h
SR7、
‑
(CH2)
h
S(O)
q
R7、
‑
(CH2)
h
S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)
h
NR5S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)
h
OR8、
‑
(CH2)
h
R9、
‑
OR
10
或
‑
NR5R
11
；其中，CH2中的H可以被取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0018]R3和R6相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、氘代C3‑
C6环烷基、卤代C3‑
C6环烷基；
[0019]R4选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0020]R5、R
5'
、R
5”和R7相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、氨基、羟基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0021]R8选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0022]R9选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0023]R
10
为取代的C6‑
C
14
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中，R1选自：H、
‑
CONH2或
‑
(C＝NH)NH2；X选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R
12
取代；A选自：C或N；R
12
选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；Y选自：O或NR5'；Z为取代或未取代的C1‑
C
18
亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；Q选自：其中，W1选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；W2选自：O、S、NR
5”、CONR
5”、NR
5”CO、SO2NR
5”或NR
5”SO2；R2选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
h
NR5R7、
‑
(CH2)
h
SR7、
‑
(CH2)
h
S(O)
q
R7、
‑
(CH2)
h
S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)
h
NR5S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)
h
OR8、
‑
(CH2)
h
R9、
‑
OR
10
或
‑
NR5R
11
；其中，CH2中的H可以被取代；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R3和R6相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、氘代C3‑
C6环烷基、卤代C3‑
C6环烷基；R4选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R5、R
5'
、R
5”和R7相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、氨基、羟基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R8选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基；其中，
所述取代是指被一个或多个R取代；R9选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R
10
为取代的C6‑
C
14
芳基，其中，所述芳基不为苯基；或者R
10
选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、5
‑
14元杂芳基、(C3‑
C
14
环烷基)C1‑
C
18
烷基、(4
‑
14元杂环基)C1‑
C
18
烷基、(C6‑
C
14
芳基)C1‑
C
18
烷基或(5
‑
14元杂芳基)C1‑
C
18
烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R
11
选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
14
环烷基、4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤代C1‑
C
18
烷基、(C1‑
C
18
烷氧基)C1‑
C
18
烷基、(C3‑
C
14
环烷基)C1‑
C
18
烷基、(4
‑
14元杂环基)C1‑
C
18
烷基、(C6‑
C
14
芳基)C1‑
C
18
烷基、(5
‑
14元杂芳基)C1‑
C
18
烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R
13
选自取代或未取代的下组基团：C4‑
C
20
烷基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：