微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用制造技术

本发明专利技术涉及化工制药技术领域，尤其是一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，通过利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼。本发明专利技术的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用在重氮化反应过程中反应物料被泵送入微通道反应器内，并连续不断的生产出重氮液中间体，没有间断及等待的过程，微通道反应器内任何位置上的物料组成及温度等状态参数不随时间而变化；因为其重氮液中间体是连续合成的，所以从微通道反应器中出来的重氮液直接进入下一步反应中，不会有重氮化反应液中间体保留，从根源上杜绝重氮盐中间体的爆炸风险。风险。风险。

【技术实现步骤摘要】
微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用


[0001]本专利技术涉及化工制药
，尤其是一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用。

技术介绍

[0002]苯甲酸利扎曲普坦是苯甲酸利扎曲普坦片的主要成分，其化学名称为：N，N
‑
二甲基
‑2‑
[5
‑
(1，2，4
‑
三唑
‑1‑
基甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]乙胺苯甲酸盐。用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗，别名欧立停。
[0003]在苯甲酸利扎曲普坦的一系列合成工艺中，有一步的合成工艺为重氮化反应，即利扎胺(学名1
‑
(4
‑
氨基苯基)甲基
‑
1,2,4
‑
三唑)与亚硝酸钠(在盐酸介质下为亚硝酸)生成重氮盐的反应。传统方法是将亚硝酸钠配置成水溶液，往装有利扎胺盐酸盐溶液的反应釜中滴加。滴加过程中为保证重氮化反应不过速以及反应生成的重氮液不分解，使用低温循环机对反应过程进行保温，温度控制为：
‑
10℃～0℃，滴加速度为20
‑
30ml/min，约4
‑
5小时滴完。滴完后控制温度
‑
10℃～0℃，保温1小时得到重氮液。在进行重氮化反应时，由于间歇式反应是将所有的原料加入反应釜后，等待一定时间(包含反应时间，升/降温时间，保温时间以及个操作间隔等待时间等)，反应达到一定要求后，一次卸除产品，再次操作过程中反应器内物料(包括中间图及最终产品)的组成及状态会随时间变化，是非稳态过程，生产过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游的苯甲酸利扎曲普坦的产率不稳定，难以控制；同时，在重氮化间歇反应中，重氮液存在“停留”的状态，即在重氮液生成过程中，以及反应完后保存和进行下一步反应前的升/降温过程中，反应釜中都保存有大量易爆的重氮盐中间体，这些重氮盐中间体的热稳定性很差，极易分解发生爆炸。由于反应釜的热交换效率较低，一旦出现釜内局部“失温”，极易诱发反应釜中大量的重氮盐发生爆炸，存在较大的安全隐患

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是：为了解决上述
技术介绍
中存在的问题，提供一种改进的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，解决由于重氮化反应的过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游的苯甲酸利扎曲普坦的产率不稳定，同时难以控制反应放热量较大，反应釜生成的重氮液一旦温度过高容易分解造成冲料甚至爆炸危险的问题。
[0005]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，通过利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼；
[0006]具体的反应流程如下：将利扎胺1000g、30％浓盐酸1650ml及纯化水4L配置成溶液A，将亚硝酸钠446g及纯化水5L配置成溶液B，溶液A和溶液B配制完成后需分别用滤纸进行过滤，以防止其中含有不溶性颗粒堵塞河流柱塞泵；
[0007]开启搅拌，搅拌速度为170r/min，在50L双层玻璃釜中加入5.8L纯化水，加入1850g无水亚硫酸钠搅拌并溶清，同时开启低温循环机保持物料温度温度为5
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10℃，开启恒温冷却槽，温度设置为0
‑
5℃，同时开启冷热一体机，温度设置为20℃，使用第一恒流泵来泵送溶剂A，第二恒流泵来泵送溶剂B,溶剂A和溶剂B在经过恒流泵及流量计之后，经盘管冷却至0℃进入微通道反应器，反应后得重氮液中间体C，出微通道反应器后再流经恒温冷却槽中盘管冷却至0℃后直接通入亚硫酸钠水的溶液中，然后经由硫酸酸解后生产出苯肼。
[0008]所述第一恒流泵的泵送流量为以18.75ml/min为基准上下浮动，实际泵送流量为V溶剂A＝Q溶剂A*15/Q溶剂B ml/min，所述第二恒流泵的泵送流量为15ml/min。
[0009]所述微通道反应器的容积70ml，反应温度20℃。
[0010]本专利技术的有益效果是：
[0011](1)本专利技术的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用在重氮化反应过程中反应物料被泵送入微通道反应器内，并连续不断的生产出重氮液中间体，没有间断及等待的过程，并且由于微通道反应器内部1000倍于反应釜的传热效率，微通道反应器内任何位置上的物料组成及温度等状态参数不随时间而变化，所以其出产的产品是稳态的；
[0012](2)微通道反应器的内部容积很小，本反应中的内部容积为70ml，再加上微通道内部特殊设计使其能够耐受10MPa以上的压力，同时得益于微通道反应器超高的传热效率使其内部基本不存在“局部热点”，多方面保证其内部不会有爆炸的风险。而又因为其重氮液中间体是连续合成的，所以从微通道反应器中出来的重氮液直接进入下一步反应中，不会有重氮化反应液中间体保留，从根源上杜绝重氮盐中间体的爆炸风险。
附图说明
[0013]下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。
[0014]图1是本专利技术的反应机理图。
[0015]图2是本专利技术的工艺流程图。
[0016]图3是苯甲酸利扎曲普坦标准样品的红外色谱图。
[0017]图4是本专利技术的苯甲酸利扎曲普坦的红外色谱图。
[0018]图5是本专利技术中苯甲酸利扎曲普坦产品的紫外色谱图.
[0019]图6是本专利技术中重氮反应液检测图。
[0020]图7是本专利技术中还原苯肼检测图。
具体实施方式
[0021]现在结合附图对本专利技术作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本专利技术的基本结构，因此其仅显示与本专利技术有关的构成。
[0022]在本专利技术的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利技术中的具体含义。
[0023]图1和图2所示的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，通过
利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼；
[0024]具体的反应流程如下：将利扎胺1000g、30％浓盐酸1650ml及纯化水4L配置成溶液A，将亚硝酸钠446g及纯化水5L配置成溶液B，溶液A和溶液B配制完成后需分别用滤纸进行过滤，以防止其中含有不溶性颗粒堵塞河流柱塞泵；
[0025]开启搅拌，搅拌速度为170r/min，在50L双层玻璃釜中加入5.8L纯化水，加入1850g无水亚硫酸钠搅拌并溶清，同时开启低温循环机保持物料温度温度为5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，其特征在于：通过利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼；具体的反应流程如下：将利扎胺1000g、30％浓盐酸1650ml及纯化水4L配置成溶液A，将亚硝酸钠446g及纯化水5L配置成溶液B，溶液A和溶液B配制完成后需分别用滤纸进行过滤，以防止其中含有不溶性颗粒堵塞河流柱塞泵；开启搅拌，搅拌速度为170r/min，在50L双层玻璃釜中加入5.8L纯化水，加入1850g无水亚硫酸钠搅拌并溶清，同时开启低温循环机保持物料温度温度为5
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10℃，开启恒温冷却槽，温度设置为0
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5℃，同时开启冷热一体机，温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅杰，夏全全，梅军，熊耀，王思齐，张鹏飞，
申请(专利权)人：湖北欧立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：