地拉罗司衍生物及其合成方法和在制备铁过载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种地拉罗司衍生物ExPh2‑

【技术实现步骤摘要】
地拉罗司衍生物及其合成方法和在制备铁过载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种地拉罗司衍生物及其合成方法和在制备铁过载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]铁是促进细胞增殖和生长的必需元素，它在体内的平衡至关重要。在正常情况下，铁通过饮食摄入，只能通过极其有限的黏膜细胞脱落或其他失血方式去除。因为人类缺乏合适的生理机制来消除铁，过量的铁诱导产生的铁调素只能限制十二指肠对铁的吸收。感染、炎症和酒精会影响铁调素的表达，从而导致肝脏中的铁过量。同时，具有氧化还原活性的过量游离铁催化氢氧根阴离子和氢氧根自由基的产生，增加细胞活性氧的产生，破坏细胞和细胞DNA的大分子成分，从而诱发肝细胞癌。另一方面，过量的铁为癌细胞增殖提供营养并促进癌细胞生长使铁过载的肝细胞癌患者的癌细胞增殖过程更加不受控制。所以，铁过载的肝细胞癌患者的治疗必须从根本上解决铁过载的问题。
[0003]一些针对肝细胞癌开发的荧光探针已用于肝细胞癌的化疗和手术，但铁超载，人群体内积聚的大量铁，很容易导致癌症迅速传播并需要其他额外治疗，因此需要从根本上消除过量铁的影响。铁螯合剂被发现也可作为一种潜在的主要或辅助治疗癌症的方法，它们可以通过非侵入性方式从体内去除多余的铁，成功地减少癌细胞增殖。诺华公司设计的地拉罗司是一种基于三唑平台的三齿配体，对铁具有良好的选择性，而对锌和铜等微量元素的亲和力较差。它具有口服活性，并与 Fe (III) 产生 2:1 的化合物。研究表明：地拉罗司具有出色的抗菌和化学治疗活性。
[0004]有鉴于此，本专利技术引入基团发现了具有新型荧光特性的地拉罗司衍生物，设计了一种用于靶向铁过载肝细胞癌患者早期诊断和治疗相结合的荧光探针。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供一种地拉罗司衍生物及其合成方法和在制备铁过载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供一种地拉罗司衍生物，其结构式如下所示，该地拉罗司衍生物是一种荧光探针，本申请中记为：ExPh2‑
CNAc2。
的羧酸酯酶检测、成像和螯合过量 Fe (III)的潜力。探针ExPh2‑
CNAc
2 这种优越的体内成像和螯合特性可能为铁超负荷肝细胞癌患者的早期诊断和治疗提供新的途径。和现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术设计合成的ExPh2‑
CNAc2能实现特异性靶向肝细胞癌；本专利技术能够治疗铁过载；本专利技术能够被羧酸酯酶选择性水解从而实现对肝细胞癌的精准治疗；本专利技术能够通过荧光成像监控诊断和治疗的整个过程。
附图说明
[0018]图1为本专利技术制备的ExPh2‑
CNAc2的质谱图；图2为本专利技术制备的ExPh2‑
CNAc2的核磁氢谱图；图3为本专利技术制备的ExPh2‑
CNAc2的核磁碳谱图；图4 为本专利技术ExPh2‑
CNAc2与羧酸酯酶反应不同时间的荧光发射图；图5 为本专利技术ExPh2‑
CNAc2与羧酸酯酶反应后与不同浓度Fe (Ⅲ)的荧光发射图；图6为本专利技术 ExPh2‑
CNAc2与羧酸酯酶浓度之间的关系图；图7为本专利技术ExPh2‑
CNAc2与不同细胞系的成像图；图8 为本专利技术ExPh2‑
CNAc2与HepG2细胞不同时间、Fe(Ⅲ)和羧酸酯酶抑制剂的成像图；图9为本专利技术 ExPh2‑
CNAc2与斑马鱼不同时间、Fe(Ⅲ)和羧酸酯酶抑制剂的成像图。
具体实施方式
[0019]以下结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步地详细介绍，但本专利技术的保护范围并不局限于此。
[0020]下述实施例中，如无特殊说明，所用原料均为可以购买到的普通市售产品。室温指代25
±
5℃。
[0021]实施例12
‑
(2
‑
羟基苯基)
‑
4H苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮的制备和表征以甲苯（5 mL）为溶剂，将亚硫酰氯（2.60 mL，36.23 mmol）、水杨酸（5.00 g，36.23 mmol）置于50 mL圆底烧瓶中，然后加入吡啶（100 μL，0.72 mmol），将反应混合物在50℃加热搅拌1 h。随后冷却至室温。然后加入水杨酰胺（4.97 g，36.23 mmol）和亚硫酰氯（2.60 mL，36.23 mmol），并将反应混合物加热搅拌回流2 h。将所得混合物冷却至室温，并减压蒸馏去除溶剂。用无水乙醇重结晶，过滤、干燥（60℃真空干燥12 h），得到黄色固体2
‑
(2
‑
羟基苯基)
‑
4H苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮，产率为45%。1H NMR (400 MHz, Chloroform
‑
d) δ 6.99 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddq, J = 7.3, 4.3, 1.6 Hz, 3H). ESI
‑
MS: m/z, calcd: 239.06, found: 239.80 ([M + H]+
)。
[0022]ExPh
‑
Br的制备和表征以乙醚（30 mL）为溶剂，将对溴苯肼(4.35 g，23.40 mmol)和2
‑
(2
‑
羟基苯基)
‑
4H
苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮(2.80 g，11.70 mmol) 置于50 mL圆底烧瓶中，将混合物35℃加热搅拌回流12 h。所得混合物冷却至室温，并减压蒸馏去除溶剂。然后将残余物经硅胶柱色谱（以体积比1：1的石油醚和二氯甲烷作为洗脱剂）分离纯化，得到黄色固体ExPh
‑
Br，产率为 43%。1H NMR (500 MHz, DMSO
‑
d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69
ꢀ–ꢀ
7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41
ꢀ–ꢀ
7.35 (m, 4H), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H). ESI
‑
MS: m/z, calcd: 4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地拉罗司衍生物，其特征在于，结构式如下所示：。2.权利要求1所述地拉罗司衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1）将亚硫酰氯和水杨酸在甲苯中混合，加入少量催化剂吡啶，然后45
‑
55℃加热搅拌1
‑
1.5h，冷却至室温，然后加入亚硫酰氯和水杨酰胺，加热回流2
‑
3h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，重结晶，过滤干燥，得到固体2
‑
(2
‑
羟基苯基)
‑
4H苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮；2）将对溴苯肼和2
‑
(2
‑
羟基苯基)
‑
4H苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮在乙醚中混合，加热回流12
‑
14h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱纯化，得到固体ExPh
‑
Br；3）将ExPh
‑
Br和4
‑
氰基苯基硼酸溶解在乙醇中，加入碳酸钾溶液调整pH至8
‑
12，氮气氛围下加入催化剂四(三苯基膦)钯，加热回流8
‑
12h，冷却至室温，减压蒸馏去除溶剂，硅胶柱层析纯化，得粉末ExPh2‑
CN；4）将ExPh2‑
CN和乙酰氯溶解在二氯甲烷中，加入少量缚酸剂三乙胺，在室温下搅拌反应 24
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：周艳梅，段理政，李永红，冯彩霞，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：