包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器制造技术

本发明专利技术总体上涉及包含福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵的气雾剂制剂，所述制剂被包含在有涂层的罐中，对于用在用于治疗呼吸系统疾病的加压定量吸入器中是特别有用的。疾病的加压定量吸入器中是特别有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含缓冲药物制剂的加压定量吸入器


[0001]本专利技术总体上涉及至少包含LABA、LAMA、皮质类固醇和推进剂的气雾剂制剂，所述制剂被包含在有涂层的罐中，对于用在呼吸领域所用的加压定量吸入器中是特别有用的。

技术介绍

[0002]加压定量吸入器(pMDI)是众所周知的用于通过吸入向呼吸道施用药物产品的装置。pMDI装置通常呈现含有药物的罐(canister)(或如本文中称作的“罐(can)”)和具有接口管(mouthpiece)的致动器(actuator)壳体。所述罐通常与计量阀组件卷边压接(crimped)。取决于活性成分和另外组分诸如赋形剂、酸和类似物，最终的pMDI制剂可以呈溶液或悬浮液的形式。溶液通常意指基本上没有沉淀物或颗粒，而悬浮液通常表示具有一些不溶物质或沉淀物的制剂。pMDI装置可以使用推进剂来将含有药物产品的微滴作为气雾剂驱逐至呼吸道。多年来，在这方面使用的优选推进剂是含氯氟烃衍生物，其通常称作氟利昂(Freon)或CFC，诸如CCl3F(氟利昂11或CFC
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11)、CCl2F2(氟利昂12或CFC
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12)和CClF2
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CClF2(氟利昂114或CFC
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114)。由于完全地和部分地卤化的含氯氟烃具有影响地球的保护性臭氧层的全球变暖潜力(Global Warming Potential，GWP)的临界值的国际担忧，许多国家加入了协议“蒙特利尔议定书(Montreal Protocol)”，该协议规定它们的制造和应用应当受到严格限制并最终完全淘汰。结果，已经鉴定出氢氟代烷烃(hydro fluoroalkanes)(HFA)、尤其是1,1,1,2
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四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3
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七氟丙烷(HFA 227a)并在制药部门(sector)中将其接受为CFC的替代物。此后，氢氟代烷烃推进剂HFA134a和HFA 227a已经被广泛地用在呼吸领域中，特别是考虑到它们的效力和与许多活性成分诸如皮质类固醇、LABA或抗毒蕈碱样药物的相容性。
[0003]尽管所述HFA推进剂具有效力和尽管它们被广泛用在许多已经面市的药学药物中，但是，一直在考虑获得推进剂的替代类别和获得有效pMDI装置的替代方式的可能性。作为在该意义上的一般参考文献，参见例如“Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology”,2019年第三版,Anthony J.Hickey等人，其中在第440页、表18.3，已经以全球变暖潜力的方式对比了几种可能适合用于医药用途的推进剂。
[0004]这例如涉及pMDI装置的机械部件诸如阀或罐的优化，或甚至获得不含推进剂的喷雾装置、喷雾干燥系统或以更加环境友好的影响为特征的装置的可能性。
[0005]当讨论pMDI装置时值得考虑的另一个特征是由所述装置喷雾的制剂的表观pH和含水量。作为在该意义上的一般参考文献，参见例如WO 01/89480和WO 03/074024。
[0006]氟碳聚合物常用于涂布pMDI的罐内表面以消除颗粒附着或在罐壁上的沉积，即避免粘附(对于悬浮液制剂)和避免副产物的形成。
[0007]EP0820323描述了具有用一种或多种氟碳聚合物涂布的其部分或全部内表面的pMDI，其用于分配吸入药物制剂，该制剂包含任选地与一种或多种其它药理学活性剂组合的沙美特罗和氟碳化合物推进剂，其中所述罐内表面的涂布显著地减少或基本上消除沙美特罗的附着或沉积的问题。
[0008]WO 2015/101576描述了pMDI装置，其特别适合用于与被包含在FEP涂布的罐中的福莫特罗、二丙酸倍氯米松和格隆溴铵溶液一起使用。如其中公开的，在FEP涂布的罐中所含的制剂被赋予改善的稳定性和减少的量的降解产物，主要关于N
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(3
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溴)
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[2
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羟基
‑5‑
[1
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羟基
‑2‑
[1
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(4
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甲氧基苯基)丙烷
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基氨基]乙基]苯基]甲酰胺。该产物(鉴定为DP3)实际上是当在有酸、特别是盐酸存在下将两种活性的成分溶解在HFA乙醇系统中时由福莫特罗和来自格隆溴铵的溴离子的相互作用产生的特定降解产物。
[0009]EP2706987描述了特别适合用于治疗呼吸系统疾病的用于pMDI装置中的制剂，其包含二丙酸倍氯米松和HFA152。
[0010]WO2018/051131在实施例1、表4中描述了药物制剂，其包含二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物、含有1,1
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二氟乙烷(HFA152a)的推进剂、任选的LAMA试剂诸如格隆溴铵和甘油。但是，WO2018/051131没有公开适合用于与以上制剂一起使用的有涂层的罐。
[0011]WO2018/051130描述了药物制剂，其包含含有格隆溴铵的至少一种药学上可接受的盐的药物组分和含有HFA 152a的推进剂组分，其中所述制剂在不使用酸稳定剂的情况下表现出令人满意的稳定性。
[0012]于2019年12月12日公开的WO2019236559描述了用于用在pMDI装置中的药物组合物，其包含二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物、格隆铵(glycopyrronium)、选自HFA 134a、227a和152a的推进剂、共溶剂、有机酸和任选的水。
[0013]US20160324778描述了用于用在加压药用组合物中的药用组合物，其包含选自HFO
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1234yf(2,3,3,3
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四氟丙烯)和HFO
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1234ze(1,3,3,3
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四氟丙烯)的推进剂和一种或多种活性成分诸如福莫特罗和二丙酸倍氯米松，其中所述活性成分呈含有推进剂的悬浮液或溶液的形式。
[0014]尽管上述现有技术提供了有效的制剂和装置技术安排，仍然需要寻找用于治疗例如哮喘和/或COPD的用于用在呼吸领域中的适当pMDI装置，其不仅考虑温室变暖潜力(GWP)的减小，而且也方便地提供了一种良好的稳定系统，特别是关于所述装置所含的制剂的表观pH的校准和维持。实际上注意到，现有技术没有提及缓冲适合用于pMDI装置的制剂的表观pH的适当且实用方式，所述制剂至少包含皮质类固醇、LABA试剂、LAMA试剂和推进剂。表观pH实际上是可以影响pMDI制剂的许多方面的关键参数，特别当呈溶液的形式时，例如，LABA和/或LAMA试剂的稳定性、贮存期限、来自MDI的气雾剂中的药物的一致递送、最终制剂的再现性和在罐内的最佳化学条件的维持。
[0015]我们已经意外地发现，借助于被提供了专用计量阀系统的内部有涂层的罐，可能稳定适合用于pMDI装置的制剂的表观pH，所述制剂至少包含皮质类固醇、LABA、LAMA和适当HFA或HFO推进剂。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于pMDI装置中的罐，所述罐含有至少包含皮质类固醇、LABA试剂、LAMA试剂和HFA 152a或HFO推进剂的制剂，所述罐在内部涂有至少包含选自以下的化合物的涂层：环氧
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苯酚树脂、全氟聚合物、全氟烷氧基烷烃聚合物、全氟烷氧基亚烷基聚合物、全氟亚烷基聚合物、聚四氟乙烯聚合物(特氟隆)、氟代的
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乙烯
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丙烯聚合物(FEP)、聚醚砜聚合物(PES)、氟代的
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乙烯
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丙烯聚醚砜聚合物(FEP
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PES)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚、等离子体、它们的混合物或组合，其中所述罐被提供了具有至少一个垫圈的阀，所述垫圈由包含至少一种选自以下的聚合物的材料制成：低密度聚乙烯、丁基诸如氯丁基或溴丁基、丁二烯
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丙烯腈、氯丁橡胶、EPDM(乙烯丙烯二烯单体的聚合物)、TPE(热塑性弹性体)、环烯烃共聚物(COC)或它们的组合。2.根据权利要求1所述的罐，其中所述皮质类固醇选自：布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、环索奈德、莫米松、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德和艾泼诺酯。3.根据权利要求2所述的罐，其中所述皮质类固醇是二丙酸倍氯米松或布地奈德。4.根据前述权利要求中的任一项所述的罐，其中所述LABA试剂选自：非诺特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、阿福特罗、卡莫特罗、茚达特罗、米维特罗、班布特罗、克仑特罗、维兰特罗、奥达特罗、abediterol、特布他林和沙美特罗。5.根据权利要求4所述的罐，其中所述LABA试剂是富马酸福莫特罗二水合物。6.根据权利要求1所述的罐，其中所述制剂试剂可替换地包含选自沙丁胺醇和(R)
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沙丁胺醇的试剂。7.根据前述权利要求之一所述的罐，其中所述LAMA试剂选自格隆铵(glycopyrronium)、甲基东莨菪碱、异丙托铵、氧托铵、曲司铵(trospium)、噻托铵、阿地铵(aclidinium)和芜地铵(umeclidinium)或药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的罐，其中所述LAMA试剂是格隆溴铵。9.根据前述权利要求中的任一项所述的罐，其中所述HFO推进剂选自1,3,3,3
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四氟丙烯(HFO
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1234ze)和2,3,3,3
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四氟丙烯(HFO
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1234yf)。10.根据前述权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：