吡唑并四氢吡咯类衍生物、其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐和它们的制备方法。优选的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是TRK激酶抑制剂的活性。特别是TRK激酶抑制剂的活性。特别是TRK激酶抑制剂的活性。

【技术实现步骤摘要】
吡唑并四氢吡咯类衍生物、其制备方法和在医药上的应用


[0001]本专利技术属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶在人体中广泛存在，目前已发现的蛋白激酶约有538种，其编码基因约占人类基因组的2％左右。蛋白激酶可在ATP存在条件下，通过将蛋白质底物磷酸化，使蛋白质分子从未活化状态转化为激活状态。磷酸酯酶可以逆转上述过程。蛋白激酶与磷酸酯酶一同在细胞的信号转导过程中发挥着不可替代的重要作用。部分蛋白激酶仅在肿瘤细胞中高表达，这使得蛋白激酶成为一个优良的成药靶点。蛋白激酶抑制剂具有高选择性、低毒性的天然优势，因此受到全世界药物化学工作者的高度重视。随着科学技术的发展，抗肿瘤药物的研发已经逐渐完成从传统的化疗药物到新型的靶向药物的转变。伴随“精准医疗”理念不断深入人心，靶向肿瘤高表达的蛋白激酶，尤其是靶向已被药理学研究者明确了的与肿瘤发生发展紧密相关的蛋白激酶，具有巨大的现实意义和经济价值。
[0003]原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)是一种起源于神经系统的受体酪氨酸激酶，其由位于细胞膜外的结构域和位于细胞膜内的激酶域两部分组成。TRKs共包含三种不同的亚型，分别是由基因NTRK1编码的TRKA、NTRK2编码的TRKB以及NTRK3编码的TRKC。这三种亚型在激酶域上高度同源，主要结构差异表现在胞外结构域以及胞内的近膜区域上。已有研究结果表明，NTRK的基因融合与癌症的发生发展紧密相关。NTRK的基因融合会引起TRK胞外域的结构丢失，并最终导致TRK激酶的过表达和持续活化。持续活化的TRK会持续介导下游信号传导，引起级联反应。诸如PI3K/Akt通路，MEK/ERK通路以及PLCγ通路等都是已被证明的TRK下游通路。众所周知，这些通路均与肿瘤的增殖，分化和凋亡密切相关。NTRK的基因融合会引起TRK蛋白胞外域的丢失，这意味着单克隆抗体技术将不能靶向突变的TRK蛋白。因此，尝试寻找新的小分子抑制剂以治疗由NTRK基因融合所导致的肿瘤具有巨大的现实意义和经济价值。经过不懈的努力，本专利技术设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的TRK抑制活性。

技术实现思路
：
[0004]本专利技术的目的在于提供一种新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0006]一种吡唑并四氢吡咯类衍生物，衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：
[0007][0008]其中，R1，R2可相同或不同选自氢，C1
‑
C4烷基或C3
‑
C6环烷基；
[0009]Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环或吡啶环；
[0010]R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1‑
C4)烷基，(C1‑
C4)烷氧基，(C1‑
C4)卤代烷基，(C1‑
C4)卤代烷氧基；
[0011]Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的芳基；
[0012]R
b
选自卤素、含至少一个杂原子的C3‑
C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C1‑
C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
[0013]优选，所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；
[0014]其中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
[0015]Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环；
[0016]R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1‑
C4)烷基，(C1‑
C4)烷氧基，(C1‑
C4)卤代烷基，(C1‑
C4)卤代烷氧基；
[0017]Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的萘基，喹啉基或苯基；
[0018]R
b
选自卤素、含1
‑
2个杂原子的C3‑
C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C1‑
C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
[0019]进一步的优选，所述通式(I)所示的化合物中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
[0020]Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环；
[0021]R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
[0022]Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的萘基，喹啉基或苯基；
[0023]R
b
选自卤素，氨基，二甲氨基，吗啉基，哌嗪基或N
‑
甲基哌嗪基；
[0024]或，通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或于下列盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸形成的盐。
[0025]再进一步的优选，所述衍生物为；
[0026]N
‑
(5
‑
苄基
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺
[0027][0028]N
‑
[5
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺
[0029][0030]N
‑
[5
‑
(3
‑
氯苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺
[0031][0032]N
‑
[5
‑
(3
‑
溴苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：其中，R1，R2可相同或不同选自氢，C1
‑
C4烷基或C3
‑
C6环烷基；Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环或吡啶环；R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1‑
C4)烷基，(C1‑
C4)烷氧基，(C1‑
C4)卤代烷基，(C1‑
C4)卤代烷氧基；Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的芳基；R
b
选自卤素，含至少一个杂原子的C3‑
C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C1‑
C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。2.按权利要求1所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环；R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1‑
C4)烷基，(C1‑
C4)烷氧基，(C1‑
C4)卤代烷基，(C1‑
C4)卤代烷氧基；Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的萘基，喹啉基或苯基；R
b
选自卤素，含1
‑
2个杂原子的C3‑
C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基或(C1‑
C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。3.按权利要求2所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述通式(I)所示的化合物中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；Ar1选自未取代或被1
‑
4个R
a
所取代的苯环；R
a
选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；Ar2选自未取代或被1
‑
2个R
b
所取代的萘基，喹啉基或苯基；R
b
选自卤素，氨基，二甲氨基，吗啉基，哌嗪基或N
‑
甲基哌嗪基；或，通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或于下列盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸形成的盐。4.按权利要求3所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述衍生物为；N
‑
(5
‑
苄基
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺
N
‑
[5
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
氯苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
溴苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
碘苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
氰基苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
硝基苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺
N
‑
[5
‑
(4
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3,5
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2,3
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2,5
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3,4
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺
N
‑
[5
‑
(4
‑
甲基3
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
甲基5
‑
氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3,5
‑
二三氟甲基苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(3
‑
氟
‑5‑
三氟甲基苄基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯[3,4
‑
c]吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺N
‑
[5
‑
(2,3,4
‑
三氟苄基)
‑
6,6
‑
二甲基

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，吴天啸，程卯生，秦桥花，刘念，张储，孙逸翔，王瑞峰，吕瑞成，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：