一种手性N-Boc/Cbz-顺式-(1R,2S)-环己二胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性N

【技术实现步骤摘要】
一种手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002]单保护基
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺由于其独物的化学结构和药理活性，为具有重要价值的医药中间体。(1R,2S)
‑2‑
氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，CAS：364385
‑
54
‑
6，英文名称：(1R,2S)
‑
1N
‑
Boc
‑
cyclohexane
‑
1,2
‑
diamine；(1R,2S)
‑
1N
‑
苄氧羰基环己基
‑
1,2
‑
二胺，CAS：1067631
‑
22
‑
4，英文名称：Benzyl(1R,2S)
‑2‑
aminocyclohexylcarbamate。其可与核苷/肽核类化合物合成具有基因治疗作用的抑制剂或激动剂，在合成新药方向具有很高的探索性。
[0003]目前，单保护基
‑
顺式r/>‑
(1R,2S)
‑
环己二胺没有商品化，定制产品价格昂贵，文献[Journal of Organic Chemistry,2004,vol.69,#6,p.1858
‑
1865]报道以环氧环已烷为起始原料，先经过接近7步得到(1R,2S)
‑2‑
氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，其步骤太长，并且用到易爆物叠氮化钠，试剂的使用有安全隐患，不适于较大量制备产品。
[0004]因而有必要对手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺进行合成工艺进行深入研究，提供更优、反应温合、安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0005]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法。以环氧环已烷为原料与氨水开环得反式
‑2‑
氨基环己醇；接着对氨基进行Boc或Cbz保护；随后与六甲基二硅氮烷进行光延反应得到N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺；最后与(S)
‑
萘普生在有机溶剂中成盐拆分得到手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺。该制备方法成本低，步骤短，对设备要求不高，通过光延反应使羟基所连的碳原子构型发生翻转。
[0006]本专利技术所述一种手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法，包括如下步骤：
[0007][0008]第一步：将环氧环已烷与氨水和甲醇混合，升温反应开环得到反式
‑2‑
氨基环己醇；
[0009]第二步：将反式
‑2‑
氨基环己醇溶于有机溶剂中，在碱存在下，与Boc2O或Cbz
‑
Cl反应，得到N
‑
Boc/Cbz
‑
反式
‑
氨基环已醇；
[0010]第三步：将N
‑
Boc/Cbz
‑
反式
‑
氨基环已醇、三苯基磷、六甲基二硅氮烷和有机溶剂混合，滴加偶氮二羧酸二酯反应，得到N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺；
[0011]第四步：将N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺与(S)
‑
萘普生在混合有机溶剂中，升温回流，降温析出络合物中间体，解离后得到手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述环氧环已烷、25％氨水及甲醇摩尔比为1:15
‑
20:5
‑
8。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第二步中所述有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯，碱选自氢氧化钠或三乙胺。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第二步中所述反式
‑2‑
氨基环己醇、Boc2O/Cbz
‑
Cl与碱摩尔比为1:1.05
‑
1.15:1.15
‑
1.25。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第三步中所述偶氮二羧酸二酯选自偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第三步中所述N
‑
Boc/Cbz
‑
反式
‑
氨基环已醇、三苯基磷、偶氮二羧酸二酯与六甲基二硅氮烷摩尔比为1:1.2
‑
2.2:1.2
‑
2.2:1.2
‑
2.5。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第四步中所述有机溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯或其混合物。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺与(S)
‑
萘普生摩尔比为1:0.95
‑
1.05。
[0019]专利技术有益效果
[0020]与文献报道的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0021]1)整体工艺合成路线短，起始原料价格便宜，避免了贵重金属加氢或使用易爆试剂；优化后光延反应条件收率提高至75
‑
80％，完全为顺式结构。后处理通过成盐酸盐的方式，可除去三苯基氧磷等副产物。
[0022]2)消旋体拆分时，采用酒石酸系列或扁桃酸时，成盐拆分效率较低，而通过(S)
‑
萘普生进行结晶拆分时，一次成盐收率达到40％以上，游离后产品99.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将环氧环已烷与氨水和甲醇混合，升温反应开环得到反式
‑2‑
氨基环己醇；第二步：将反式
‑2‑
氨基环己醇溶于有机溶剂中，在碱存在下，与Boc2O或Cbz
‑
Cl反应，得到N
‑
Boc/Cbz
‑
反式
‑
氨基环已醇；第三步：将N
‑
Boc/Cbz
‑
反式
‑
氨基环已醇、三苯基磷、六甲基二硅氮烷和有机溶剂混合，滴加偶氮二羧酸二酯反应，得到N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺；第四步：将N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
1,2
‑
环己二胺与(S)
‑
萘普生在混合有机溶剂中，升温回流，降温析出络合物中间体，解离后得到手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺。2.根据权利要求1所述手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述环氧环已烷、25％氨水及甲醇摩尔比为1:15
‑
20:5
‑
8。3.根据权利要求1所述手性N
‑
Boc/Cbz
‑
顺式
‑
(1R,2S)
‑
环己二胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯，碱选自氢氧化钠或三乙胺。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马飞鸿，马士强，杨召鹏，马道功，胡文进，
申请(专利权)人：上海瀚鸿科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：