天然含硫酰胺类化合物glycocramideA及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本申请公开一种天然含硫酰胺类化合物glycocramide A及其制备抗肿瘤药物中的应用，本申请所述的化合物glycocramide A的结构式如式(I)所示：化合物glycocramide A从毛山小橘中分离制备得到，经试验证明，化合物glycocramide A对人急性早幼粒白血病细胞HL60的IC

【技术实现步骤摘要】
天然含硫酰胺类化合物glycocramide A及其在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及化合物glycocramide A在制备抗肿瘤药物和作为抗肿瘤药物活性成分中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。肿瘤分为良性和恶性两大类，后者即为一般意义上的癌症，根据全国肿瘤登记中心发布：每分钟就有6人确诊为癌症。随着癌症发病率的升高，抗肿瘤药物的开发已成为本世纪新药研究的重大课题。现代医学对肿瘤的治疗主要包括手术、化疗和放疗，还有近年发展起来的生物治疗。而使用的药物大多数作用机理都涉及肿瘤细胞的核酸代谢，以DNA为作用靶点。但化疗药物的严重毒性反应及杀灭癌细胞不彻底的问题始终未解决。因此，继续寻找和研制新型抗癌药物仍是主要的研究方向。也是抗肿瘤新药研究的重要任务，对于我国人民的健康和社会的可持续发展有着重要的战略意义。
[0003]天然产物被认为是具有独特药理活性的新型化学实体的重要来源，长期以来一直被视为药物设计的宝贵来源(Hattum et al.,J.Am.Chem.Soc.2014,11853
‑
11859；Harvey et al.,Nat.Rev.Drug Discov.2015,111
‑
119；Koch et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005,17272
‑
17277；Eschenbrenner
‑
Lux et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2014,2134
‑
2137；Tiago et al.,Nature Chem.2016,531
‑
541)，尤其在抗癌药物研发中占据重要地位。据美国食品药品监督管理局统计，1981
‑
2019年批准的临床新药中，超过半数来自天然产物及其衍生物(Newman and Cragg,J.Nat.Prod.2016,629
‑
661；Newman et al.,Nat.Prod.Rep.2000,215
‑
234)。由此可见，从天然产物中寻找新型的抗肿瘤药物具有重要的研究价值。我国中药资源十分丰富，且部分中药用于治疗真菌感染具有悠久的历史，故而从中药及其化学成分中筛选抗真菌药物并研究其作用机制已成为目前抗真菌药物研发的重要方向。

技术实现思路

[0004]毛山小橘(Glycosmis craibii Tanaka)隶属于芸香科(Rutaceae)柑橘亚科(Subfam.Aurantioidae Engl.)植物，该属植物大多具有药用价值，在民间常作为传统药用植物被广泛应用于各种疾病。人们用其根、皮及叶的提取物治疗疥疮、发热、风湿病、咳嗽、支气管炎、黄疸和贫血等。本专利技术从其中首次分离得到的天然的含硫酰胺的苯丙基型化合物glycocramide A，经多次体外药理试验表明该化合物具有显著的抗人急性早幼粒白血病细胞HL60活性。这是首次发现该化合物具有此活性并可在制备抗肿瘤药物中应用。
[0005]本专利技术目的是提供一个从毛山小橘中提取分离得到的天然的含硫酰胺类化合物glycocramide A，作为人急性早幼粒白血病细胞HL60增殖抑制剂，可用于制备抗肿瘤药物
先导化合物。
[0006]一种天然含硫酰胺类化合物glycocramide A，包含如式(I)所示a和b的结构式：
[0007][0008]由于N
‑
甲基的存在，酰胺C
‑
N键的旋转受到限制，所以，化合物glycocramide A以一对不可分离的构象异构体的形式存在，根据1H
‑
NMR(MeOD)分析，其异构体(a)和(b)之比约为4:5。
[0009]本申请对所得化合物glycocramide A进行了肿瘤细胞增殖抑制活性实验，表明该化合物具有明显的肿瘤细胞增殖抑制活性，尤其是对人急性早幼粒白血病细胞HL60具有明显的抑制作用，可用于制成抗肿瘤药物或是作为该类药物的先导化合物。
[0010]本申请还提供一种所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A在制备治疗人急性早幼粒白血病药物中的用途。
[0011]本申请还提供一种所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A在制备人急性早幼粒白血病细胞HL60抑制剂中的用途。
[0012]本申请还提供一种药物组合物，以所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A为活性成分。
[0013]本申请所述的化合物可单独应用或者合用，亦可与药学上可接受的载体或赋形剂结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型。
[0014]可选的，所述天然含硫酰胺类化合物glycocramide A与药学上可接受的辅料制成药学上可接受的剂型。
[0015]可选的，所述剂型包括片剂、胶囊或注射剂。
[0016]本专利技术所述的化合物可通过从植物中分离纯化得到；也可经本领域技术人员熟知的化学方法合成获得。
[0017]其中从植物中分离纯化天然含硫酰胺类化合物glycocramide A的制备方法，包括：
[0018]毛山小橘新鲜枝叶晾干后粉碎成粗粉，用体积百分数95％乙醇浸提3～4次，合并浸提液，减压浓缩得总浸膏；
[0019]将总浸膏分散于温水混悬后依次分别用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，减压回收溶剂后得分别石油醚萃取部位和乙酸乙酯萃取部位；
[0020]其中乙酸乙酯部位经过硅胶柱以石油醚
‑
乙酸乙酯(1:0
→
0:1,v/v)梯度洗脱，根据TLC显色情况合并成10个组分Fr.1
–
Fr.10；组分Fr.8(石油醚
‑
乙酸乙酯,1:1,v/v)经过MCI柱以甲醇
‑
水(50:50
‑
70:30
–
85:15
‑
100:0,v/v)梯度洗脱得到7个亚组分Fr.8A
ꢀ–
Fr.8G；亚组分Fr.8F(甲醇
‑
水,85:15,v/v)经凝胶(Sephadex LH
‑
20,MeOH)柱色谱和半制备型HPLC(MeOH
‑
H2O 40:60,v/v)进一步纯化，得到所述天然含硫酰胺类化合物glycocramide A。
[0021]本申请具有如下优点：
[0022]本申请的化合物glycocramide A具有显著的肿瘤细胞增殖抑制活性，对现代人群
中高发肿瘤疾病具有良好的应用前景。
附图说明
[0023]图1是化合物glycocramide A的HRESIMS谱；
[0024]图2是化合物glycocramide 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种天然含硫酰胺类化合物glycocramide A，其特征在于，包含如式(I)中所示a和b的结构式：2.根据权利要求1所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A，其特征在于，所述a和b的含量比为4：5。3.如权利要求1所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A在制备治疗人急性早幼粒白血病药物中的用途。4.如权利要求1所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A在制备人急性早幼粒白血病细胞HL60抑制剂中的用途。5.一种药物组合物，其特征在于，以如权利要求1所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A为活性成分。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的天然含硫酰胺类化合物glycocramide A与药学上可接受的辅料制成药学上可接受的剂型。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型包括片剂、胶囊或注射剂。8.如权利要求1所述天然含硫酰胺类化合物glycocramide A的制备方法，其特征在于，包括：毛山小橘新鲜枝叶晾干后粉碎成粗粉，用体积百分数95％乙醇浸提3～4次，合并浸提液，减压浓缩得总浸膏；将总浸...

【专利技术属性】
技术研发人员：周戚，吴寿远，姜春筱，童应鹏，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：