用于制备(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺制造技术

本发明专利技术提供的是用于制备2

【技术实现步骤摘要】
用于制备(S)
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲烷磺酰基乙胺的工艺
[0001]本申请要求2012年2月21日提交的美国临时申请顺序号第61/601,226号的权益，该美国临时申请通过引用其全部结合到本文中并且用于所有目的。
1.专利

[0002]本文提供的是用于制备2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮合成中的氨基砜中间体的新工艺，2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮可用于预防或治疗与异常高水平或活性的TNF
‑
α有关的疾病或病症。本文进一步提供的是用于商业生产(S)
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲烷磺酰基乙胺的工艺。
[0003]2.专利技术背景
[0004]炎症性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)、炎症性肠疾病(例如，克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺疾病、慢性炎症性肺疾病是常见的疑难疾病。增强的或不受调节的TNF
‑
α产生在炎症反应中起重要作用，在炎症性疾病的动物模型中，给予其拮抗剂能阻断慢性和急性反应。许多小分子抑制剂已经证明能够治疗或预防由TNF
‑
α引起的炎症性疾病(有关综述参见Lowe,1998 Exp.Opin.Ther.Patents 8:1309
‑
1332)。这样的一类分子是取代的苯乙基砜，如在美国专利号6,020,358、6,962,940、7,208,526和7,659,302及美国专利公布号2008/0234359中所描述的，所述美国专利和美国专利公布均通过引用其全部结合到本文中。例如，2
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[1
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(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮(也称为阿普斯特(Apremilast))或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼形包合物(clathrate)的(+)对映异构体是一种新型口服多功能免疫调节剂，其特异性地抑制PDE4和抑制由人的类风湿性滑膜细胞自发产生TNF
‑
α，因此缓解实验性关节炎。(McCann等人,Arthritis Res.Ther.2010,12(3):R107)。这种化合物是在加速程序中用于治疗银屑病。
[0005]不受理论的限制，2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的(+)对映异构体被认为是(S)
‑
N
‑
(2
‑
(1
‑
(3
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乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(甲基磺酰基)乙基)
‑
1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)乙酰胺，其具有下列结构(化合物A)：
[0006][0007]用于合成化合物A的现有方法描述于美国专利第6,962,940号，名称为“(+)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
Ethoxy
‑4‑
methoxyphenyl)
‑2‑
methylsulfonylethyl]‑4‑
acetylaminois oindoline
‑
1,3
‑
dione:Methods Of Using And Compositions Thereof((+)
‑2‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮：使用方法及其组合物)”，或美国专利公布号2010/0168475，所述美国专利和美国专利公布各自通过引用其全部结合到本文中。一般而言，采用美国专利第6,020,358号(通过引用其全部结合到本文中)中描述的方法，可以容易地制备外消旋的2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮。相应的(+)对映异构体可以通过本领域已知的技术由外消旋化合物分离得到。实例包括但不限于手性盐的形成及手性或高效液相色谱法“HPLC”的使用，以及手性盐的形成和结晶。参见例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编著,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
[0008]在一个具体的方法中，2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基磺酰基乙基]‑4‑
乙酰基氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的(+)对映异构体是由3
‑
乙酰氨基邻苯二甲酸酐和(S)
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲烷磺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(IV)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R为C1–
C6烷基；R1为C1–
C6烷基；R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C1–
C6烷基、C1–
C6烷氧基、
‑
CF3、
‑
CN或
‑
NO2；且Ar为芳基。2.权利要求1的化合物，其中所述式(IV)的化合物是外消旋的。3.权利要求1的化合物，其中所述式(IV)的化合物是(+)
‑
或(
‑
)

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯提，
申请(专利权)人：安进欧洲有限责任公司，
类型：发明
国别省市：