维利帕尼在抗新型冠状病毒中的应用制造技术

公开了维利帕尼在抗新型冠状病毒中的应用，具体公开了维利帕尼在制备SARS

【技术实现步骤摘要】
维利帕尼在抗新型冠状病毒中的应用


[0001]本专利技术属于药物研发和制药领域，具体涉及维利帕尼(小分子)作为SARS
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E通道抑制剂在抗新型冠状病毒中的应用。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(新冠病毒，SARS
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2)，属于冠状病毒家族，具有极强传染性和极高死亡率，导致了全球范围内严峻的呼吸系统疾病大流行。该病毒感染主要出现呼吸道症状包括发热、咳嗽、气促和呼吸困难等；进一步的感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前，已有许多药物用于临床试验，包括抑制RdRP(依赖RNA的RNA聚合酶)的核苷类似物瑞德西韦(remdesivir)、羟氯喹、地塞米松等，但这些药物在实际应用过程中均存在不足。如地塞米松虽能够提升呼吸困难重症患者的生存几率，但无法用于轻症患者；羟氯喹由于毒副作用较强导致2020年6月被美国食品药品监督局(FDA)紧急撤回；同时，世界卫生组织公布了近7个月的药物抗新冠病毒临床治疗应用，全球30多个国家共计11266名患者在接受瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦、干扰素、干扰素加洛匹那韦等试验药物作为临床治疗后，与未接受药物的患者相比，其总体死亡率、接受呼吸机治疗时间及住院时间等指标之间并无差异，说明目前临床试验的抗新冠肺炎治疗药物疗效甚微。此外，目前应用于临床治疗的药物均无明确的治疗机制。因此，至今仍无有效的靶标明确的药物用于临床。
[0003]冠状病毒包膜蛋白(SARS
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>CoV
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E)是SARS
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2的重要结构蛋白之一。SARS
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2是一种囊膜、单股正链的RNA病毒，基因序列大小约为26～32kb，可编码冠状病毒非结构蛋白及结构蛋白两大类，它所包含的4种结构蛋白为病毒入侵宿主细胞的关键蛋白，包括刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜糖蛋白(M)、核衣壳蛋白(N)。其中SARS
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E由75个氨基酸编码而成，是最小的结构蛋白，属于跨膜整合蛋白，具有亲水的氨基末端(NTD)、疏水性跨膜结构域(TMD)以及长而亲水的羧基端(CTD)三部分，与严重急性呼吸综合征(SARS)病毒具有高度同源性。已有工作证明，SARS
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E蛋白可以通透钾、钠、钙，镁等离子，对氯离子显示弱通透性，是一种非选择性阳离子通道。
[0004]SARS
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E通道作为新冠病毒中的一种结构蛋白离子通道，在SARS
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2病毒侵染过程具有重要作用。已有研究报道在不同的宿主细胞上表达与生理感染水平相当的SARS
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E蛋白，可介导快速的细胞死亡并诱发“炎症风暴”；同时，SARS
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E蛋白能够作为毒力因子诱发宿主发生炎症和死亡，加剧患者的病情进展，且对SARS
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2自身的存活、复制、释放、以及侵袭具有至关重要的作用。由此可见，抑制SARS
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E离子通道活性，不仅可以抑制病毒增殖，减少宿主感染后的恶性进展，同时能够降低肺部炎症反应，减少宿主损伤。此外，近期SARS
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E的结构解析也同样显示SARS
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E是一个极具潜力的抗病毒药物靶点。然而，目前尚无靶向SARS
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E通道并应用于抗新冠肺炎治疗的药物。
[0005]维利帕尼(Veliparib)，化学名为2
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[(2R)
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甲基
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吡咯烷基]‑
1H
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苯并咪唑
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甲酰胺，是一种有效的口服PARP(poly ADP
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ribose polymerase)抑制剂，它通过几种不同
的作用机制发挥功能。PARP
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1是一种含量较高的核酶，调节多种细胞过程，包括染色质重塑、转录调节，多聚ADP
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核糖体聚合和损伤信号。当PARP
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1和2被抑制时，单链DNA断裂的积累会导致双链断裂，如果不能正确修复，则会导致基因组完整性的丧失和随后的细胞死亡。目前Veliparib已进入III期临床，用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，治疗效果显著，同时其可以在同基因和异种移植瘤模型中穿越血脑屏，表现出很好的安全性、药物代谢动力学和药物效应动力学性能。

技术实现思路

[0006]本专利技术基于外源性表达SARS
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E可导致宿主细胞死亡的效应，建立基于细胞存活率为指标的高通量筛选方法。首先对已上市的老药进行筛选，获得具有细胞保护活性的药物，然后通过平面脂双层工作站(BLM)检测药物对SARS
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E通道的阻断效果，同时考察药物对新冠病毒复制的抑制活性，获得靶向SARS
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E通道的抗新冠治疗药物。本研究显示维利帕尼(小分子)具有很好的细胞保护效应，能够阻断SARS
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E通道活性，并且具有抑制新冠病毒复制的功能，是一种潜在的抗新冠病毒药物，具有治疗新冠肺炎的应用前景。本专利技术提供了维利帕尼的新应用。
[0007]根据本专利技术的一个方面，提供了维利帕尼在制备SARS
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E通道抑制剂中的应用。
[0008]根据本专利技术的另一个方面，提供了维利帕尼在制备抗SARS
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2病毒的药物、消毒用品或防护用品中的应用。
[0009]根据本专利技术的另一个方面，提供了维利帕尼在制备用于治疗新冠肺炎的药物中的应用。
[0010]在所述应用中，维利帕尼为SARS
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E通道抑制剂。
[0011]根据本专利技术的另一个方面，提供了维利帕尼用于抗SARS
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2病毒药物的临床前药效学评价的用途。
[0012]本专利技术通过实验显示了维利帕尼能够强效地抑制SARS
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E介导的通道电流；维利帕尼能够特异性地保护细胞免于由SARS
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E通道介导的细胞死亡；在病毒侵染的细胞中，维利帕尼能够抑制SARS
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.维利帕尼在制备SARS
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E通道抑制剂中的应用。2.维利帕尼在制备抗新型冠状病毒的药物、消毒用品或防护用品中的应用。3.维利帕尼在制备用于治疗新型冠状病毒肺炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：高召兵，肖庚富，夏冰清，张磊砢，方遂，王翼，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：