2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种2

Use of 2-aryl-1,3 dihydrobenzimidazole derivatives in the preparation of drugs for the treatment of renal cancer

【技术实现步骤摘要】
2
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芳基
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1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物制药领域，涉及一种2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物(简称 LB2G)的新用途。

技术介绍

[0002]申请人在2015年8月14日提出的专利技术专利申请“一种2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用”(申请号：201510502195.4)中公开了一种2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)，并公开了该化合物的合成方法和该化合物用于制备各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的应用。
[0003]对于该小分子化合物2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)，申请人陆续提出了多项用途专利技术申请：名称为“一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途”(申请号：201811268552.5；申请日：2018年10月29日)；名称为“2
‑ꢀ
芳基
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1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途”(申请号： 202111190248.5；申请日：2021年10月13日)。
[0004]恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的疾病，目前已经发现100多种人类恶性肿瘤，人体的任何部位均可能受到肿瘤的侵袭。2013年，全世界有超过35万人被诊断出肾细胞癌，这使其成为第七大常见肿瘤部位，每年有超过14万人死于这种癌症。肌腱蛋白C(Tenascin
‑
C，TNC)是细胞外基质糖蛋白，在细胞生长、增殖和分化中发挥着重要作用。在胚胎发育过程中，TNC大量表达，此外在创面组织重塑条件下TNC重新表达，比如修复，炎症和癌症。
[0005]大量的研究表明，TNC促进肿瘤进展。TNC通过在细胞内形成机械和生化微环境，吸附大量生长因子，细胞因子和基质重塑酶为细胞提供信号传递信息从而调节肿瘤细胞的生存和增殖入侵和转移。非经典的TGF
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β信号信号转导途径包括丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，也参与了癌症的过程。
[0006]目前尚无关于LB2G在肿瘤方面的研究报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供小分子化合物2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物(简称 LB2G)的新用途，具体是LB2G在制备治疗肾癌(Renal cancer)药物中的用途。
[0008]本专利技术所述的用途是小分子化合物LB2G在制备联合顺铂治疗肾癌(Renalcancer)的药物中的用途，。
[0009]根据本专利技术所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。
[0010]本专利技术的实验证明，小分子化合物LB2G在小鼠动物实验中无明显毒副作用。专利技术人对LB2G进行裸鼠荷瘤模型实验。结果表明：与对照组相比，顺铂组肾癌细胞发生凋亡，且有显著性差异，说明药物模型建立成功。与顺铂模型组比较，LB2G联合顺铂组肾癌细胞凋亡
增多，FAS，p21,Cleave Casepase3均显著增加，TNC表达显著下降。TGF
‑
β所介导的ERK、p38MAPK和pJNKMAPK信号通路的激活受阻，表明LB2G联合顺铂能更有效抑制肾癌的发生发展，促进肾癌细胞凋亡。在作用机制研究中发现，LB2G联合顺铂组能够增加肾癌细胞株的凋亡，使其细胞周期阻滞在G2期。另外，在该模型的肾脏组织的研究中，我们发现与顺铂模型组比较，LB2G联合顺铂组肾脏细胞凋亡明显减少，Bax，FAS， p21均显著减少。Masson和TUNEL染色结果显示同样的结果。因此，本专利技术所述的小分子化合物LB2G可以用于制备治疗肾癌的药物，可以有效抑制和延缓癌症的进展，促进癌细胞的凋亡。
[0011]专利技术人在实验中发现：在癌症中，LB2G显著抑制肾癌进展的作用，促进癌细胞发生凋亡和G2期周期阻滞，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制肾癌进展的药物。在肾脏中，LB2G显著抑制顺铂诱导的肾脏肾小管细胞的凋亡，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效保护肾脏的药物。
附图说明
[0012]图1A至图1L是检测荷瘤组织细胞凋亡程度的结果图。图1A是裸鼠荷瘤模型肿瘤组织大小对比图。该图中，从上到下，1：假手术组(Sham+PBS)；2：顺铂处理组(Cis，5mgkg)；3：LB2G顺铂联合治疗组(Cis/LB2G， 5mg/kg+/1mg/kg)。图1B是HE染色、TNC免疫组化染色和TUNEL染色的结果。图1C是肿瘤组织样本相应的蛋白表达水平。图1D是细胞周期的结果。图1E是图1C的相对定量图。图1F是肿瘤组织样本基因表达水平的相对定量图。图1G 是细胞样本相应的蛋白表达水平。图1H是图1G的相对定量图。图1I是细胞样本基因表达水平的相对定量图。图1J是细胞样本信号通路相关蛋白表达水平。图1K是图1J的相对定量图。图1L是细胞凋亡结果图。
[0013]图2A至图2C是检测肾脏组织细胞凋亡程度的结果图。图2A是肾脏组织 Bax、p21、Fas基因表达水平的相对定量图。图2B是肾脏组织Masson染色结果图。图2C是肾脏组织TUNEL染色结果图。
具体实施方式
[0014]下面仅通过具体实施例结合所附的附图的方式对本专利技术做进一步的说明。实施例一：LB2G联合顺铂对裸鼠肿瘤荷瘤组织的抑制作用
[0015]1、动物实验
[0016]1)BALB/C小鼠(nu/nu)，鼠龄10周，体重20
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25克。裸小鼠在麻醉下于右腋皮下注射1
×
107个细胞/0.2ml的无血清培养基重悬液。用卡尺每周测两次肿瘤的长(L)、宽(w)，计算肿瘤的体积(v)(v＝1/2(L
×
W2)。
[0017]2)肿瘤细胞植入7天开始治疗，肿瘤达到30
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50mm3，将小鼠分为3组(n＝6) 肿瘤大小分布相似。
[0018]3)对照组：每天腹腔注射生理盐水；Cis组：每两天腹腔注射Cis(5mg/kg)； Cis/LB2G联合治疗组：每两天腹腔注射Cis(5mg/kg)+每天腹腔注射LB2G (1mg/kg)，治疗21天后终止实验(肿瘤细胞植入28天)，抗肿瘤活性以肿瘤重量抑制率(IR)来表达。
[0019]小分子化合物LB2G来源于广西师范大学化学化工学院彭艳课题组，具体介绍可参见专利技术人已提出的以下专利申请：2
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芳基
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1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病药
物中的用途(专利申请号：202111190248.5)；一种苯并咪唑衍生物在治疗心衰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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芳基
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1,3二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗肾癌药物中的用途，所述2
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芳基
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1,3
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二氢苯并咪唑衍生物(LB2...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪雪，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：