一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法技术

本发明专利技术的一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法，属于有机化学技术领域。通过DDQ和MnO2组合对底物1和底物2进行双氧化，随后通过aza

【技术实现步骤摘要】
一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法

：
[0001]本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法。

技术介绍
：
[0002]近年来对醌甲基化物被认为是有机合成中很重要的中间体，具有较高活性和广泛应用性。尽管有研究者提出通过氧化对醌甲基化物前体，然后与烯烃进行[4+2]环加成合成产物。但是通过同时氧化对醌甲基化物前体和苯丙醛，随后在手性催化剂的控制下通过[4+2]环加成反应，得到具有手性的产物。4
‑
苯基取代的四氢喹啉骨架是一个非常重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子。例如青霉烯酮I具有很强的杀菌作用，化合物II和化合物III已被证明分别具有抗癌和抗菌特性，化合物IV表现出较强的抗肿瘤活性。
[0003][0004]在2015年，霍聪德团队(Org Lett,2015,17(20):5028
‑
5031)开发了一种新型的铁催化双氧化脱氢甘氨酸衍生物与四氢呋喃的串联环化反应，从而得到多取代喹啉稠合内酯。
[0005][0006]2018年，胡立宏课题组(Org Lett,2018,20(19):5995
‑
5998)报道了通过aza
‑
Michael/1,6
‑
共轭加成反应，由于对醌甲基化物前体经氧化产生对醌甲基化物，随后与硝基烯烃进行[4+2]环加成反应，得到4
‑
芳基取代的四氢喹啉产物。
[0007][0008]2018年，吴祥课题组(Org Lett,2018,20(1):32
‑
35)报道了通过DDQ氧化2
‑
甲基
‑3‑
苯基甲基吲哚，随后氧化后的产物和α,β
‑
不饱和醛进行不对称Diels
‑
Alder反应。该反应中，在二芳基脯氨醇硅醚的催化下，对α,β
‑
不饱和醛进行经典的LUMO降低活化能提供出色的立体控制，得到具有手性的四氢咔唑衍生物。
[0009][0010]上述现有技术尽管能通过双氧化和单氧化得到产物或单氧化得到不对称产物，但是通过对醌甲基化物前体和苯丙醛进行双氧化得到不对称产物尚未有人报道。因此我们通过DDQ和MnO2组合和手性催化剂的作用下，通过双氧化得到不对称的多取代手性四氢喹啉产物。尚未有人报道关于双氧化合成多取代手性四氢喹啉类化合物。

技术实现思路
：
[0011]本专利技术的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种高效性、对底物普适性强和高对映选择性的四氢喹啉类化合物的合成方法。
[0012]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0013]一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0014](1)按摩尔量的比，底物1：底物2：氧化剂：手性催化剂：添加剂＝(1
‑
3)：1：(2
‑
4)：0.15：0.1，备料，其中，所述的氧化剂为DDQ与MnO2的混合物，二者摩尔量的比为(0.5
‑
3)：1；
[0015](2)将底物1与底物2充分溶解于反应溶剂中，获得混合溶剂，将氧化剂、手性催化剂和添加剂放入史莱克管中，最后将混合溶剂加入到史莱克管中，在室温下搅拌反应48小时，得到目标产物多取代手性四氢喹啉类化合物；反应路线如下所示：
[0016][0017]上述通式中：
[0018]R1、R3选自甲基、甲氧基、三氟甲基、3,4
‑
亚甲基二氧基和卤素；R2选自甲基和甲氧基。
[0019]所述的步骤(1)中，底物1包括底物1a、底物1b、底物1c、底物1d，底物1e或底物1f，其中，所述的底物1a为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1b为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1c为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
氟苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1d为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
氯苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1e为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺,底物1f为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺。
[0020]所述的步骤(1)中，底物2包括底物2a、底物2b、底物2c、底物2d或底物2e，其中，所述的2a为苯丙醛，底物2b为4
‑
甲基苯丙醛，底物2c为4
‑
甲氧基苯丙醛，底物2d为4
‑
氟苯丙醛，底物2e为4
‑
氯苯丙醛，底物2f为4
‑
溴苯丙醛，底物2g为4
‑
硝基苯丙醛。
[0021]所述的步骤(2)中，室温搅拌反应的48小时内，首先发生DDQ和MnO2组合对底物1和
底物2的双氧化，分别原位生成对醌甲基化物和肉桂醛中间体，随后的搅拌过程中进行aza
‑
Michael/1,6
‑
共轭加成反应，从而得到产物3。
[0022]所述的步骤(1)中，由于氧化剂对反应产率和对映选择性有一定的影响，通过对Ag2CO3、Ag2O、K2S2O8、DDQ、PhI(OAc)2、MnO2或DDQ/MnO2氧化剂的研究，本专利技术优先选择氧化剂为DDQ和MnO2的组合，最优比例为1：1。
[0023]所述的步骤(1)中，手性催化剂为4a、4b、4c、4d、4e或4f中的一种，由于手性催化剂对对映选择性有很大的影响，通过对4a、4b、4c、4d、4e或4f的研究，所述的4a具体为L
‑
脯氨酸、4b具体为(S)
‑5‑
苄基
‑
2，2
‑
二甲基咪唑啉
‑4‑
酮三氟乙酸盐、4c具体为(2R,5S)
‑5‑
苄基
‑2‑
叔丁基咪唑烷酮、4d具体为(R)
‑2‑
[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]‑
吡咯烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)按摩尔量的比，底物1：底物2：氧化剂：手性催化剂：添加剂＝(1
‑
3)：1：(2
‑
4)：0.15：0.1，备料，其中，所述的氧化剂为DDQ与MnO2的混合物，二者摩尔量的比为(0.5
‑
3)：1；(2)将底物1与底物2充分溶解于反应溶剂中，获得混合溶剂，将氧化剂、手性催化剂和添加剂放入反应容器中，最后将混合溶剂加入到反应容器中，在室温下搅拌反应48小时，得到目标产物多取代手性四氢喹啉类化合物；反应路线如下所示：上述通式中：R1、R3选自甲基、甲氧基、三氟甲基、3,4
‑
亚甲基二氧基和卤素；R2选自甲基和甲氧基。2.根据权利要求1所述的多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，底物1为底物1a、底物1b、底物1c、底物1d，底物1e或底物1f，其中，所述的底物1a为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1b为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1c为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
氟苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1d为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
氯苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺，底物1e为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺,底物1f为N
‑
(2
‑
(3,5
‑
二甲基
‑4‑
羟基苄基)
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
甲基苯磺酰胺。3.根据权利要求1所述的多取代手性四氢喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，底物2为底物2a、底物2b、底物2c、底物2d或底物2e，其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张曈骁，张晓燕，李金生，
申请(专利权)人：东北大学秦皇岛分校，
类型：发明
国别省市：