手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用技术

本发明专利技术公开一种手性α

【技术实现步骤摘要】
手性
α
‑
氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。

技术介绍

[0002]氘作为氢的同位素，具有无毒，简便易的，没有放射性等特点。这些特点促使氘代化合物在化学及其相关学科的各个领域得到了广泛的应用，尤其是在药物化学领域[(a)J.Med. Chem.2019,62,5276
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5297；(b)Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758
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1784；(c)J.Med.Chem. 2014,57,3595
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3611.]。譬如：2017年，美国食品药物监督管理局(FDA)批准了第一例可用于治疗亨丁舞蹈症的氘代药物分子
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Deutetrabenazine。这一氘代药物分子的问世极大地鼓舞了从事氘代药物分子合成的有机化学家，同时也推动了氘插入策略的快速发展。当在一个药物分子的手性中心插入氘元素时，一方面可以增加药物分子在体内体外的稳定性，另一方面也可能增加其药物活性，耐受性和作用时间。因此，精准在手性中心插入氘元素一直都是合成化学的热点研究领域。目前高效的在手性位点引入氘元素的方法主要集中于潜手性化合物的催化不对称还原和质子化[(a)Org.Lett.2020,22,1204
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1207；(b)iScience 2019,16,410
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419.]，相比较而言，易于构建有潜在药物活性的杂环的催化不对称偶极环加成反应鲜有被用于合成手性位点含氘的化合物。
[0003]手性杂环四氢吡咯烷结构单元广泛存在于药物分子和具有生理活性的天然产物中[(a)J. Med.Chem.2015,58,4845
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4850；(b)J.Med.Chem.2011,54,3451
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3479；(c)J.Med.Chem.2015, 58,1038
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1052.]，因此，在四氢吡咯烷结构片段的手性中心引入氘元素具有巨大的市场需求和应用价值。然而，到目前为止，只有零星的报道可以构建此类化合物，且步骤繁杂，条件苛刻，适用范围极其狭窄[J.Am.Chem.Soc.1994,116,3231
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3239；(b)Org.Process Res.Dev.2017, 21,1741
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1744.]，明显无法满足相关医药行业的巨大需求。综上所述，利用催化不对称偶极环加成策略开发出一种温和，高效，经济，高水平氘代插入四氢吡咯烷的方法是一个亟待解决的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。
[0005]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0006]一种手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物，其结构如式I所示：
[0007][0008]其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
[0009]R2、R3、R4、R5选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；
[0010]R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子 N、O或S。
[0011]上述的手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物的制备方法，包括以下两种制备方法：
[0012]方法一：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物
‑
1与氘代试剂进行氢氘交换反应，在线制备的氘代底物
‑
1与底物
‑
2进行催化不对称1,3
‑
偶极环加成反应，得到手性α
‑ꢀ
氘代四氢吡咯烷类化合物。
[0013]方法二：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物
‑
1与底物
‑
2进行催化不对称1,3
‑
偶极环加成反应，待反应完成，柱层析得到非氘代四氢吡咯烷类化合物；此类化合物在含有氘代试剂和强碱溶液的混合体系中以立体专一的方式转化为手性α
‑
氘代四氢吡咯烷类化合物。
[0014]上述方法一、二的反应式如下：
[0015][0016][0017]其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；
[0018]R2、R3、R4、R5选自氢、取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；
[0019]R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子 N、O或S。
[0020]进一步地，上述方法一包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物
‑
1，氘代试剂、1
‑
10当量的有机碱溶于有机溶剂中，在0
‑
25℃反应10
‑
60分钟，加入分子筛继续反应5
‑
20分钟，加入底物
‑
2并反应6
‑
24小时得到所述的手性α
‑
氘代四氢吡咯烷类化合物；优选的，在5℃反应32或60分钟。
[0021]进一步地，上述方法二包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物
‑
1，底物
‑
2、1
‑
10当量的无机碱溶于有机溶剂中，在0
‑
25℃反应12
‑
48小时，柱层析获得非氘代四氢吡咯烷类化合物；在0
‑
25℃的条件下，将非氘代四氢吡咯烷类化合物溶于有机溶剂和氘代溶剂的混合物中，逐滴加入强碱溶液，反应6
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24小时得到所述的手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物。
[0022]所述底物
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1、底物
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2的浓度分别为0.0001～3.0M；所述底物
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1与底物
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2的摩尔比为1:1～10；所述手性铜络合物的用量为底物
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物，其特征在于：其结构如式I所示：其中，R1选自烷氧基、羟基和氨基；R2、R3、R4、R5选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；R6选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C1‑
C6链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S。2.权利要求1所述的手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下两种制备方法：方法一：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物
‑
1与氘代试剂进行氢氘交换反应，在线制备的氘代底物
‑
1与底物
‑
2进行催化不对称1,3
‑
偶极环加成反应，得到手性α
‑
氘代四氢吡咯烷类化合物；方法二：在手性铜络合物催化的条件下，溶于有机溶剂的底物
‑
1与底物
‑
2进行催化不对称1,3
‑
偶极环加成反应，待反应完成，柱层析得到非氘代四氢吡咯烷类化合物；此类化合物在含有氘代试剂和强碱溶液的混合体系中以立体专一的方式转化为手性α
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氘代四氢吡咯烷类化合物；其中，底物
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1的结构式为底物
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2的结构式为式中R1、R2、R3、R4、R5、R6与权利要求1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6相同。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，方法一包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物
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1、氘代试剂、0.1
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10当量的有机碱溶于有机溶剂中，在0
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25℃反应10
‑
60分钟，加入分子筛继续反应5
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20分钟，加入底物
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2并反应6
‑
24小时得到手性α
‑
氘代四氢吡咯烷类化合物；方法二包括以下步骤：在惰性氛围下，将在线制备的手性铜络合物、底物
‑
1、底物
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2、0.1
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10当量的无机碱溶于有机溶剂中，在0
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25℃反应12
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48小时，经柱层析获得非氘代四氢吡咯烷类化合物；在0
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25℃的条件下，将非氘代四氢吡咯烷类化合物溶于有机溶剂和氘代试剂的混合体系中，逐滴加入强...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春江，常鑫，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：