具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束技术

本发明专利技术提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束，通过使用三次电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合制备出具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM9‑

【技术实现步骤摘要】
具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束


[0001]本专利技术涉及聚合物制备
，且特别涉及一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束。

技术介绍

[0002]癌症已有数十年的研究历史，但它仍是全球最为棘手的疾病之一。化疗是传统的非靶向性治疗恶性肿瘤的方法之一。在化疗中，药物的非特异性行为会导致使用者毒副作用，特别是会损害正常的组织细胞。因此，提高药物对癌细胞的利用率和选择性对于提高抗癌药物的效果至关重要。
[0003]纳米胶束是抗癌药物阿霉素(DOX)的良好载体。因其能以受控的形式释放疏水性药物分子而受到极大关注。其中，两亲性聚合物自组装形成的纳米载药胶束在治疗癌症上具有巨大潜力，它们能够在特定条件下释放药物，实现药物的靶向释控，从而改善治疗反应并减少对身体的副作用。
[0004]肿瘤微环境相对于正常细胞具有弱酸性、低氧和某些酶表达上调等生理特性，而且肿瘤组织的温度高于正常生理组织。这些区别为热响应性纳米靶向制剂提供了新的研究方向。现有的研究中，有研究者合成了一种具有pH敏感的两亲性嵌段聚合物聚乙二醇
‑
聚己内酯，用于运输阿霉素。此外，还有研究者合成了两亲性壳聚糖衍生物用于负载维生素B12。研究表明，当胶束的临界胶束浓度(CMC)较高时，载药胶束在到达肿瘤组织时，胶束会突然释放药物甚至会发生爆裂。发生这一现象是由于胶束稀释后不稳定而导致其在到达肿瘤组织细胞后无法形成胶束。而药物缓慢、持续的从胶束中释放可以延长药物对癌细胞的作用期，减少药物所需要的用量，甚至可以抑制毒副作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物，此聚合物具有温度敏感性和较低的临界胶束浓度，且无生物毒性，可用于作为阿霉素的药物载体。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物的制备方法，通过使用三次电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合，制备得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P (PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)，参数可控且适用于工业化大规模生产。
[0007]本专利技术提供了上述的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物在制备具有药物缓释功能的阿霉素药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束及其制备方法，该载药胶束作为阿霉素载药胶束可达到药物缓释的目的。
[0009]本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
[0010]本专利技术提出一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物的制备方法，包括以下步
骤：
[0011]S1、通过全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羟乙酯反应，得到含有烯烃结构的全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯；
[0012]S2、利用2
‑
溴异丁酸乙酯引发所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯自聚合并引入端基溴原子，得到大分子引发剂PPFPHM
‑
Br；
[0013]S3、在所述大分子引发剂PPFPHM
‑
Br中引入热响应功能单体DMAA，得到P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA)
‑
Br；
[0014]S4、以所述P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA)
‑
Br为热响应性大分子引发剂引入亲水链段PEGMA
360
，得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P (PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)。
[0015]本专利技术提出一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物，其根据上述的制备方法制得。
[0016]本专利技术提供了上述的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物在制备具有药物缓释功能的阿霉素药物中的应用。
[0017]本专利技术提出一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
[0018]将盐酸阿霉素溶解于丙酮溶液中，然后将所述的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)加入所述丙酮溶液，超声分散后滴入去离子水，避光透析24～30h后冷冻干燥，得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束。
[0019]本专利技术提出一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束，其根据上述的制备方法制得。
[0020]本专利技术实施例的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束的有益效果是：
[0021]1、本专利技术使用三次电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合制备出聚(全氟酰氟聚醚甲基丙烯酸羟乙酯9)
‑
b
‑
聚(二甲基丙烯酰胺)
‑
b
‑
聚 (聚乙二醇甲基丙烯酸酯360)，即具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物 P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)。该P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
) 具有温度敏感性和较低的临界胶束浓度，从而可为基于温度响应共聚物的高效控释抗癌药物递送系统的开发提供理论基础。此外，P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)无生物毒性，因此其可用于作为阿霉素的药物载体。
[0022]2、本专利技术的P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)聚合物自组装成胶束后在水性介质中的临界胶束浓度值为1.0μg/L，其具有较低的临界胶束浓度，远远低于常规碳链两亲性聚合物。该P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)水溶液的核
‑
壳结构相对稳定，即使浓度较低，亦能保持完整结构，有利于延长其在人体内的循环时间。
[0023]3、本专利技术的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束的载药量为 20.6％，封装率为86.7％，临界溶解温度为39℃。其在42℃时和37℃的释药率分别为95.9％和33.5％。该载药胶束在37℃时药物释放缓慢，有利于药物在体内的循环，降低药物的使用剂量以及减少药物对人体的副作用，而在42℃时药物快速释放，有利于在短时间内作用于病患位置，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、通过全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羟乙酯反应，得到含有烯烃结构的全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯；S2、利用2
‑
溴异丁酸乙酯引发所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯自聚合并引入端基溴原子，得到大分子引发剂PPFPHM
‑
Br；S3、在所述大分子引发剂PPFPHM
‑
Br中引入热响应功能单体DMAA，得到P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA)
‑
Br；S4、以所述P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA)
‑
Br为热响应性大分子引发剂引入亲水链段PEGMA
360
，得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM9‑
b
‑
DMAA
‑
b
‑
PEGMA
360
)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，合成所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯的具体步骤包括：将所述甲基丙烯酸羟乙酯、2,2,2
‑
三氟乙醇和三乙胺置于第一反应容器中搅拌混合，然后恒压滴入所述全氟聚醚酰氟和2,2,2
‑
三氟乙醇的混合液，在25～30℃下反应8～10h后，利用稀盐酸萃取洗涤，取下层并用超纯水萃取洗涤多次，得到所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述全氟酰氟聚醚和所述甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为1.5～2:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，合成所述大分子引发剂PPFPHM
‑
Br的具体步骤包括：S21、将2,2,2
‑
三氟乙醇、N,N,N',N”,N
”‑
五甲基二乙烯基三胺和溴化铜置于第二反应容器中，超声洗涤后加入所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯和2
‑
溴异丁酸乙酯，密封搅拌10～20min后加入异辛酸亚锡，并利用液氮对所述第二反应容器进行脱气；S22、在所述第二反应容器中充入高纯氮气，密封后转移到40～50℃油浴锅中反应9～10h，冷却并用无水乙醇稀释反应体系，得到第一反应溶液；S23、以无水乙醇为洗脱剂，将所述第一反应溶液过180～220目的中性氧化铝柱后，逐滴滴入过量且快速搅拌的去离子水/乙醇混合溶液中，离心、洗涤、干燥后，得到所述大分子引发剂PPFPHM
‑
Br。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述大分子引发剂PPFPHM
‑
Br中引入热响应功能单体DMAA的具体步骤包括：S31、将所述大分子引发剂PPFPHM
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：肖旺钏，徐德忠，黄方，李奇勇，程德书，蔡雅婷，
申请(专利权)人：三明学院，
类型：发明
国别省市：