一种伏立康唑中间体的合成方法与应用技术

本发公开了一种伏立康唑中间体的合成方法，它是在催化剂的催化下，起始原料中间体2与甲酸铵和10%钯炭反应，反应条件温度为25

【技术实现步骤摘要】
一种伏立康唑中间体的合成方法与应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种伏立康唑中间体的合成方法与应用。

技术介绍

[0002]伏立康唑(Voriconazole)是由美国辉瑞公司研制开发，于2002年在美国上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，商品名为Vfend。与以往的真菌类药物相比，伏立康唑作为氟康唑衍生物其抗菌谱更广，安全性更好，能口服和注射，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好，主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。伏立康唑以其“高效低毒”的特点已成市场新宠，具有很大的经济价值和市场前景，因此有必要对伏立康唑的合成工艺进行优化，使其更有利于工业化生产，具有较好的经济效益伏立康唑的结构式如下：真菌感染是临床中面临的严重问题，是危害人类健康的常见疾病之一。按照感染的部位，真菌感染的类型可分为浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌感染的发病率高，传染性强，主要侵袭机体的表皮、毛发和指甲等部位，但一般不会引起严重的后果，约占真菌感染患者的90％以上，可外用或内用抗真菌药物治疗；而深部真菌感染则主要侵犯内脏器官和血液骨骼，虽不如浅表真菌感染普遍，但其危害性更大，病死率高。据统计，深部真菌感染以消化道和呼吸系统感染最为常见，分别占深部真菌感染的40.5％和33.7％。真菌的结构比细菌复杂，有细胞核，是真核生物，其细胞壁较厚，细胞壁主要由多糖和蛋白质组成，不含肽聚糖。真菌广泛存在于自然界，多数不致病，根据形态结构的不同，分成单细胞和多细胞真菌两类，单细胞真菌呈圆形或卵圆形，如酵母菌、隐球菌、念珠菌等；多细胞真菌有分菌丝和孢子两部分，交织成团，较常见的有皮肤丝状菌等。近年来，滥用抗生素引起的菌群失调，滥用激素、免疫抑制剂、抗癌药物和HIV感染引起的免疫功能下降，使得真菌感染率明显上升，深部真菌感染已经成为临床上较为棘手的问题之一，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物已经成为人们关注的热点。
[0003]目前临床上使用的抗真菌药按照作用机制大致可分为干扰真菌细胞膜、影响真菌核酸合成和功能以及破坏真菌细胞壁3种类型。其中干扰真菌细胞膜的氟康唑(Fluconazole)于1990年在美国上市，在欧洲上市则更早，其抗真菌谱较广，半衰期长(30h)，口服生物利用度良好，肝肾毒性小，不良反应轻，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。对念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子
菌等有很好的抗菌活性，但对一些丝状真菌如曲霉菌则不敏感。可用于治疗隐球菌性脑膜炎，而酮康唑几乎不能透过血脑屏障。氟康唑的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但其体内抗菌活性明显高于体外活性，体内抗真菌活性比酮康唑强10
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20倍。氟康唑应用方面的最主要障碍是静脉给药剂型开发迟缓，而且由于在临床应用多年，念珠菌等真菌的耐药率有所增高。

技术实现思路

[0004]为克服现有技术存在的缺陷，本专利技术提供了一种简单合成伏立康唑中间体3的方法。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：伏立康唑中间体3它具有如下的结构：伏立康唑中间体的合成方法，按如下的步骤进行：起始原料中间体2与甲酸铵反应，反应条件温度为25
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30℃,时间为1小时；减压蒸馏，用水搅洗后得到中间体3；所述的中间体2:甲酸铵的摩尔比为1：2
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4；中间体2:水的摩尔比为1：2
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5；中间体2:10%钯炭的质量比为20:0.5
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1。
[0006]本专利技术进一步公开了所述合成方法制备的伏立康唑中间体3在用于提高产品收率简化纯化设备方面的应用。实验结果显示：关键中间体纯度高，合成路线避免使用高压氢气作为还原剂，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。
[0007]本专利技术更详细的描述如下：伏立康唑中间体的合成方法主要包括：1）起始原料中间体2与甲酸铵反应，反应条件温度为25
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30℃,时间为1小时；减压蒸馏，用水搅洗后得到中间体3；所述的中间体2:甲酸铵的摩尔比为1：2
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4；中间体2:水的摩尔比为1：2
‑
5；中间体2:10%钯炭的质量比为20:0.5
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1；
本专利技术更进一步公开了制备中间体3在用于生产伏立康唑方面的应用。实验结果显示该合成方法简单，有效。所采用的合成伏立康唑方法可以有效的为生产提供关键中间体纯度和收率低及纯化设备要求严苛的缺陷。
[0008]本专利技术典型的中间体3合成方法如下：1）依次取起始中间体2、甲酸铵, 10%钯炭，95%乙醇反应，经减压蒸馏，搅洗得到中间体3；所述的中间体2:甲酸铵的摩尔比为1：2
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4；中间体2:水的摩尔比为1：2
‑
5；中间体2:10%钯炭的质量比为20:0.5
‑
1。
[0009]伏立康唑合成路线如下：1）依次取起始中间体2、甲酸铵, 10%钯炭，95%乙醇反应，经减压蒸馏，搅洗得到中间体3；本专利技术所述的合成方法中，优选步骤1）反应条件温度为25
‑
30℃，时间1小时。
[0010]本专利技术所述的合成方法中，优选步骤1）减压蒸馏温度为50
‑
60℃。
[0011]本专利技术所述的合成方法中，优选步骤1）搅洗温度为25
‑
30℃。 本专利技术公开的生产伏立康唑中间体的合成方法所具有的积极效果在于：本专利技术提供了一种简单的伏立康唑中间体的合成方法。所采用的合成伏立康唑中间体方法的关键中间体纯度高，合成路线避免使用高压氢气作为还原剂，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。对大规模的工业化生产伏立康唑提供了强有力的支撑。
具体实施方式
[0012]为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本专利技术一种在生产伏立康唑中间体3的合成方法加以进一步的说明，特别加以说明所用到的甲酸铵，10%钯炭，95%乙醇均有市售。
[0013]实施例11）以4
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氯
‑6‑
乙基
‑5‑
氟嘧啶为起始原料（参考文献US6586594B1）合成中间体2，收率65%。
[0014]2）向500L罐，抽入130.4kg 95%乙醇，加入20.6kg甲酸铵，55.0kg中间体2，封投料口，溶料10分钟。打开罐真空阀门，抽真空至表压
‑
0.06MPa，关闭真空阀门，打开氮气阀门，充氮气至表压+0.06MPa，关闭氮气阀门。缓慢打开回流阀门，泄氮压。打开投料口，在小氮气流保护下，将不锈钢桶中用10.0kg 95%乙醇和0.96kg 10% 钯炭搅成的稀糊倒入反应罐，再用10.0kg 95%乙醇洗桶，洗液一并倒入罐中，封投料口，关氮气阀门，关闭回流阀门。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑中间体的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：在催化剂的催化下，起始原料中间体2在10%钯炭的催化下与甲酸铵反应，反应条件温度为25
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30℃,时间为1小时；在50
‑
60℃减压蒸馏，在25
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30℃，用水搅洗后得到中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志雄，姜根华，霍志甲，张瑜，耿晶晶，张怡，
申请(专利权)人：天津力生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：