一锅法制备伏立康唑的合成方法技术

本发公开了一种一锅法制备伏立康唑的合成方法，起始原料4

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备伏立康唑的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种一锅法制备伏立康唑的合成方法。

技术介绍

[0002]伏立康唑(Voriconazole)是由美国辉瑞公司研制开发，于2002年在美国上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，商品名为Vfend。与以往的真菌类药物相比，伏立康唑作为氟康唑衍生物其抗菌谱更广，安全性更好，能口服和注射，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好，主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。伏立康唑以其“高效低毒”的特点已成市场新宠，具有很大的经济价值和市场前景，因此有必要对伏立康唑的合成工艺进行优化，使其更有利于工业化生产，具有较好的经济效益；伏立康唑的结构式如下：真菌感染是临床中面临的严重问题，是危害人类健康的常见疾病之一。按照感染的部位，真菌感染的类型可分为浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌感染的发病率高，传染性强，主要侵袭机体的表皮、毛发和指甲等部位，但一般不会引起严重的后果，约占真菌感染患者的90％以上，可外用或内用抗真菌药物治疗；而深部真菌感染则主要侵犯内脏器官和血液骨骼，虽不如浅表真菌感染普遍，但其危害性更大，病死率高。据统计，深部真菌感染以消化道和呼吸系统感染最为常见，分别占深部真菌感染的40.5％和33.7％。真菌的结构比细菌复杂，有细胞核，是真核生物，其细胞壁较厚，细胞壁主要由多糖和蛋白质组成，不含肽聚糖。真菌广泛存在于自然界，多数不致病，根据形态结构的不同，分成单细胞和多细胞真菌两类，单细胞真菌呈圆形或卵圆形，如酵母菌、隐球菌、念珠菌等；多细胞真菌有分菌丝和孢子两部分，交织成团，较常见的有皮肤丝状菌等。近年来，滥用抗生素引起的菌群失调，滥用激素、免疫抑制剂、抗癌药物和HIV感染引起的免疫功能下降，使得真菌感染率明显上升，深部真菌感染已经成为临床上较为棘手的问题之一，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物已经成为人们关注的热点。
[0003]目前临床上使用的抗真菌药按照作用机制大致可分为干扰真菌细胞膜、影响真菌核酸合成和功能以及破坏真菌细胞壁3种类型。其中干扰真菌细胞膜的氟康唑(Fluconazole)于1990年在美国上市，在欧洲上市则更早，其抗真菌谱较广，半衰期长(30h)，口服生物利用度良好，肝肾毒性小，不良反应轻，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。对念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌等有很好的抗菌活性，但对一些丝状真菌如曲霉菌则不敏感。可用于治疗隐球菌性脑膜炎，而酮康唑几乎不能透过血脑屏障。氟康唑的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但其体内抗
菌活性明显高于体外活性，体内抗真菌活性比酮康唑强10
‑
20倍。氟康唑应用方面的最主要障碍是静脉给药剂型开发迟缓，而且由于在临床应用多年，念珠菌等真菌的耐药率有所增高。
[0004]伏立康唑化合物1988年由美国辉瑞公司申请专利，伏立康唑合成有关的中国专利包括：专利号为：CN91100706，该专利要求保护的是的合成方法用到的试剂有正丁锂，双(三甲基硅烷基)氨基钠等易燃易爆试剂，不易工业生产。
[0005]专利号为：CN1473825A采用分5步合成的方法，总收率为26.4%。

技术实现思路

[0006]为克服现有技术存在的缺陷，包括是用到了危险﹑易制毒试剂，合成路线长，总体收率低，操作繁琐，后处理臃肿；本专利技术提供了一种一锅法制备伏立康唑的合成方法。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：伏立康唑它具有如下的结构：伏立康唑合成方法，按如下的步骤进行：（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉。搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；（2）将碘粒加入，加完毕后保温40
‑
45℃搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔
比为1:0.68；（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到二氯甲烷中滴加入，随后保温8～15℃搅拌1小时，在0～5℃下滴加甲酸（化学式1：甲酸的摩尔比为1:2.63）到反应液中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸（化学式1：左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0.17），降温至5
‑
10℃；分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液，调节pH为11，分掉水相，后处理得伏立康唑（化学式3）。
[0008]本专利技术进一步公开了所述一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化在用于提高产品收率简化纯化设备方面的应用。实验结果显示：该合成路线具有工艺简单，操作方便，没有繁琐的后处理纯化，将总体收率提高到了30%以上；使用的催化剂只用到了锌粉低毒、廉价易得、稳定性好，对环境友好，原料简单易得，具有较高的经济价值等特点。
[0009]本专利技术更详细的描述如下：伏立康唑的合成方法主要包括：本专利技术更进一步公开了一锅法制备伏立康唑的合成工艺优化。实验结果显示该合成方法简单，有效。所采用的合成伏立康唑方法可以有效的为生产提供伏立康唑工艺简单，操作方便，高收率。
[0010]本专利技术典型的伏立康唑合成方法如下：二氯甲烷搅拌下加入起始原料4
‑
（1
‑
溴代乙基）
‑5‑
氟
‑
氯嘧啶（化学式1）至反应瓶中。向反应瓶中加入三甲基一氯硅烷。在搅拌下，加入锌粉。搅拌0.5小时。将碘粒加入到反应瓶中，加完毕后保温45℃搅拌0.5小时。将化学式2溶解到二氯甲烷中滴加入反应瓶，10分钟滴加完毕。滴毕，保温8～15℃搅拌1小时。在0～5℃下滴加甲酸到反应瓶中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸，搅拌2小时后，降温至5
‑
10℃，分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，分掉水相，向有机相中加入活性炭过滤后蒸馏掉二氯甲烷即得伏立康唑（化学式3）。
[0011]伏立康唑合成路线如下：
（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉。搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；（2）将碘粒加入，加完毕后保温40
‑
45℃搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔比为1:0.68；（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到二氯甲烷中滴加入，随后保温8～15℃搅拌1小时，在0～5℃下滴加甲酸（化学式1：甲酸的摩尔比为1:2.63）到反应液中，搅拌升温到40℃保温2小时，向反应液中加入左旋樟脑磺酸（化学式1：左旋樟脑磺酸的摩尔比为1:0.17），降温至5
‑
10℃；分出有机相，保留水相，向水相中加入40%氢氧化钠水溶液，调节pH为11本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一锅法制备伏立康唑的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：（1）在有机溶剂二氯甲烷中，加入化学式1和三甲基一氯硅烷,在搅拌下加入锌粉；搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：三甲基一氯硅烷：锌粉的摩尔比为1：0.33：2.66；（2）将碘粒加入，加完毕后保温40
‑
45℃搅拌0.5
‑
1小时；其中化学式1：碘粒的摩尔比为1:0.68；（3）将化学式2（化学式1：化学式2的摩尔比为1:0.53）溶解到...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志雄，姜根华，霍志甲，杨凤艳，
申请(专利权)人：天津力生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：