2,5-二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术公开了2,5

【技术实现步骤摘要】
2,5
‑
二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及2,5
‑
二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]普纳布林(Plinabulin，NPI
‑
2358)属于2,5
‑
二酮哌嗪类化合物衍生物，它是海洋真菌Aspergillus sp.产生的代谢产物低分子环二肽Phenylahistin经结构修饰得到的衍生物，是一种微管蛋白结合剂。普纳布林可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管装配，从而破坏内皮细胞骨架，抑制肿瘤血流。同时，它也抑制内皮细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。实验表明，普纳布林作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。新近研究发现，普那布林是一种分化免疫和干细胞调节剂，以及鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF
‑
H1)激活剂，可通过多种作用机制来靶向和改变肿瘤微环境并破坏肿瘤血管；普那布林作为一种有效的抗原提呈细胞(APC)诱导剂(通过激活树突状细胞成熟)，其持久的抗癌作用与其和T细胞活化作用有关(Cell Reports 2019,28:13，3367
‑
3386)。
[0003]目前该候选药物由BeyondSpring制药公司开发，已在中国及美国等国家完成临床III期实验，一方面与多西他赛联合使用用于治疗非小细胞肺癌，另一方面用于预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症(CIN)。
[0004]普纳布林(Plinabulin)的化学结构式如下:
[0005][0006]普纳布林(Plinabulin)分子式为C
19
H
20
N4O2，分子量336.39，CAS号714272
‑
27
‑
2。具有较好的稳定性，但水溶性较差，成药困难。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是普纳布林存在水溶性较差不利于成药的缺陷，而提供了2,5
‑
二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途，本专利技术化合物结构新颖，活性和水溶性较好。
[0008]本专利技术通过下述方案解决上述技术问题。
[0009]本专利技术提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或者前述任一者的溶剂合物(指前述如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐)：
[0010][0011]带“*”碳原子为碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，为S构型和/或R构型；
[0012]R1为氢、氘、卤素、C1‑
C8烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷氧基、苯甲酰基、被一个或多个卤素取代的苯甲酰基、苯氧基或“被一个或多个卤素取代的苯氧基”；
[0013]R
1a
、R
1b
和R
1c
独立地为氢、氘、卤素或C1‑
C8烷基；
[0014]或者，R1、R
1a
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；
[0015]或者，R1、R
1b
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；
[0016]或者，R
1b
、R
1c
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；
[0017]R2为C1‑
C8烷基或C3‑
C
10
环烷基；
[0018]L为“杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的C1‑
C8亚杂烷基”、被一个或多个R2‑2取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的C1‑
C8亚杂烷基”、C1‑
C8亚烷基或“被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C8亚烷基”；
[0019]R3、R4、R6和R7独立地为氢、氘、C1‑
C8烷基、被一个或多个R3‑1取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂环烷基”；
[0020]R3‑1独立地为O
‑
R3‑1‑1，R3‑1‑1为C1‑
C8烷基或被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑
C8烷基；
[0021]R3‑1‑2独立地为C6‑
C
10
芳基；
[0022]Z为O或N(R5)；
[0023]R5为氢、氘、C1‑
C8烷基、被一个或多个R5‑1取代的C6‑
C
10
芳基、苄基、被一个或多个R5‑2取代的苄基、
‑
C(＝O)
‑
R5‑3或
‑
S(＝O)2‑
R5‑4；
[0024]R5‑1独立地为卤素；
[0025]R5‑2独立地为
[0026]R5‑3为氢、C1‑
C8烷氧基、苄氧基、被一个或多个R5‑2取代的苄氧基、C1‑
C8烷基、C3‑
C
10
环烷基、C2‑
C8烯基、C6‑
C
10
芳基或NR5‑3‑1R5‑3‑2；R5‑3‑1和R5‑3‑2独立地为氢、C1‑
C8烷基或C3‑
C
10
环烷基；
[0027]R5‑4为C1‑
C8烷基或C6‑
C
10
芳基。
[0028]在本专利技术某一优选实施方案中，所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或者前述任一者的溶剂合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本专利技术某一方案中”)，
[0029]当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0030]在本专利技术某一方案中，当R1为C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或者前述任一者的溶剂合物：带“*”碳原子为碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，为S构型和/或R构型；R1为氢、氘、卤素、C1‑
C8烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷氧基、苯甲酰基、被一个或多个卤素取代的苯甲酰基、苯氧基或“被一个或多个卤素取代的苯氧基”；R
1a
、R
1b
和R
1c
独立地为氢、氘、卤素或C1‑
C8烷基；或者，R1、R
1a
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；或者，R1、R
1b
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；或者，R
1b
、R
1c
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基或者“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”；R2为C1‑
C8烷基或C3‑
C
10
环烷基；L为“杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的C1‑
C8亚杂烷基”、被一个或多个R2‑2取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1
‑
4个的C1‑
C8亚杂烷基”、C1‑
C8亚烷基或“被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C8亚烷基”；R3、R4、R6和R7独立地为氢、氘、C1‑
C8烷基、被一个或多个R3‑1取代的C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂环烷基”；R3‑1独立地为O
‑
R3‑1‑1，R3‑1‑1为C1‑
C8烷基或被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑
C8烷基；R3‑1‑2独立地为C6‑
C
10
芳基；Z为O或N(R5)；R5为氢、氘、C1‑
C8烷基、被一个或多个R5‑1取代的C6‑
C
10
芳基、苄基、被一个或多个R5‑2取代的苄基、
‑
C(＝O)
‑
R5‑3或
‑
S(＝O)2‑
R5‑4；R5‑1独立地为卤素；R5‑2独立地为R5‑3为氢、C1‑
C8烷氧基、苄氧基、被一个或多个R5‑2取代的苄氧基、C1‑
C8烷基、C3‑
C
10
环烷基、C2‑
C8烯基、C6‑
C
10
芳基或NR5‑3‑1R5‑3‑2；R5‑3‑1和R5‑3‑2独立地为氢、C1‑
C8烷基或C3‑
C
10
环烷
基；R5‑4为C1‑
C8烷基或C6‑
C
10
芳基。2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或者前述任一者的溶剂合物，其特征在于，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷基为被一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基；和/或，当R1为C1‑
C8烷氧基时，所述C1‑
C8烷氧基为C1‑
C4烷氧基；和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷氧基时，所述被一个或多个卤素取代的C1‑
C8烷氧基为被一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷氧基；和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的苯甲酰基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的苯氧基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
1a
、R
1b
和R
1c
独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
1a
、R
1b
和R
1c
独立地为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R1、R
1a
与它们连接的碳原子一起形成C6‑
C
10
的芳基时，所述C6‑
C
10
的芳基为苯基；和/或，当R1、R
1a
与它们连接的碳原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
2个的4
‑
8元杂芳基”；和/或，当R2为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R2为C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为C3‑
C6环烷基；和/或，当L为C1‑
C8亚烷基时，所述C1‑
C8亚烷基为C3‑
C8亚烷基；和/或，当L为被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C8亚烷基时，所述被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C8亚烷基为和/或，当R3、R4、R6和R7独立地为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R3、R4、R6和R7独立地为被一个或多个R3‑1取代的C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R3‑1‑1为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R3‑1‑2独立地为C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为C3‑
C6环烷基；和/或，当R3‑1‑2独立地为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基；和/或，当R3‑1‑2独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”为“杂原子选自N，杂原子数为1
‑
2个的4
‑
8元杂芳基”；和/或，当R5为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；
和/或，当R5为被一个或多个R5‑5取代的C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R5为C6‑
C
10
芳基或“被一个或多个R5‑1取代的C6‑
C
10
芳基”时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基；和/或，当R5‑1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R5‑5‑1为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R5‑5‑1为被一个或多个R5‑5‑2取代的C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R5‑5‑1为C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为C3‑
C6环烷基；和/或，当R5‑5‑1为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基；和/或，当R5‑5‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”为“杂原子选自N，杂原子数为1
‑
2个的4
‑
8元杂芳基”；和/或，当R5‑5‑2独立地C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为C3‑
C6环烷基；和/或，当R5‑5‑2独立地为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基；和/或，当R5‑5‑2独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
5个的3
‑
10元杂芳基”为“杂原子选自N，杂原子数为1
‑
2个的4
‑
8元杂芳基”；和/或，当R5‑3为C1‑
C8烷氧基时，所述C1‑
C8烷氧基为C1‑
C4烷氧基；和/或，当R5‑3为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或
‑
CH(C2H5)CH2CH3；和/或，当R5‑3为C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基；和/或，当R5‑3为C2‑
C8烯基时，所述C2‑
C8烯基为C2‑
C4烯基；和/或，当R5‑3为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基；和/或，当R5‑3‑1和R5‑3‑2独立地为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R5‑3‑1和R5‑3‑2独立地为C3‑
C
10
环烷基时，所述C3‑
C
10
环烷基为C3‑
C6环烷基；和/或，当R5‑4为C1‑
C8烷基时，所述C1‑
C8烷基为C1‑
C4烷基；和/或，当R5‑4为C6‑
C
10
芳基时，所述C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或者前述任一者的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，丁忠鹏，李飞飞，谢良辉，
申请(专利权)人：大连万众益生大健康有限公司，
类型：发明
国别省市：