N-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了如结构式I所示的含N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及抗真菌药物
，具体涉及N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，以及一些免疫缺陷性疾病(例如艾滋病)的流行，深部真菌感染发病率在临床上大幅上升。现在深部真菌感染已经成为临床上主要的传染性疾病之一，严重威胁着患者的生命健康。
[0003]目前临床上使用的抗真菌药物存在毒副作用大、抗菌谱窄，同时还存在日趋严重的真菌耐药性问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物非常缺乏。因此，开发广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物一直是药物化学领域的热点和难点。
[0004]目前临床上使用较多的抗深部真菌药物主要是三氮唑类药物，代表性药物有氟康唑(GB2099818)、伊曲康唑(US4267179)、伏立康唑(EP440372)和泊沙康唑(WO9517407)等。通过研究发现：这类药物的作用机制主要是通过抑制真菌麦角甾醇生物合成过程中的羊毛甾醇
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14α
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去甲基化酶(CYP51)，致使羊毛甾醇蓄积，从而破坏真菌细胞膜，发挥抑菌作用。然而，氟康唑抗菌谱窄正在出现越来越严重的真菌耐药性问题。因此，寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物具有重要的现实意义和研究开发价值。
[0005]吡咯烷是药物分子中非常重要的一类杂环化合物，已广泛存在于许多上市药物和在研药物的骨架中，一直是药物化学家们重点关注的药物分子骨架。
[0006]此外，目前人们普遍认为，有机分子引入氟原子后可以提高分子的代谢稳定性，提升分子的脂溶性，增加分子对细胞膜的穿透力，调节相关官能团的酸碱性，改善有机分子与靶标的结合度。近10年，上市的含氟药物约占药物新分子实体数量的30％左右。
[0007]因此，开发N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法能够为寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物提供更多的选择。

技术实现思路

[0008]针对三氮唑类药物的耐药性、代谢和理化特性方面的技术缺陷，本专利技术基于含氟吡咯烷衍生物与三氮唑类药物骨架通过N
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烷基化，提供N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途。
[0009]本专利技术所称的N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物包括N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物及其可药用的盐。
[0010]本专利技术的目的之一在于提供N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物，所述N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物如下结构式I所示：
[0011][0012]所述式I中的R为H、未被取代的或者被取代基取代的C1
‑
C6烷基、未被取代的或者被取代基取代的(CF2)mCF3，其中m取值为0
‑
5；
[0013]本专利技术的目的之二在于提供N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法，具体制备方程式如下反应式1所示：
[0014][0015][0016]在本专利技术的一个优选实施例中，所述含氟吡咯烷或含氟吡咯烷盐如下结构式2所示：
[0017][0018]在本专利技术的一个优选实施例中，所述碱性条件为碘化锂和碳酸钾的混合物作为催化剂催化。
[0019]在本专利技术的一个优选实施例中，所述N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法具体为如下步骤：
[0020]将式Ⅱ所示的结构、所述含氟吡咯烷或含氟吡咯烷盐、碘化锂和碳酸钾依次加入到干燥的乙腈中水浴加热反应后冷却至室温；
[0021]稀释降温后的产物后采用乙酸乙酯进行萃取后合并有机相；
[0022]采用饱和食盐水洗涤后，采用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂；
[0023]将滤液进行减压浓缩后采用柱层析分离纯化得如式I所示的固体产物。
[0024]在本专利技术的一个优选实施例中，所述水浴加热反应温度为100℃。
[0025]本专利技术的目的之三在于提供N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的用途，所述用途为用于制备治疗真菌感染性疾病的药物。
[0026]本专利技术的有益效果在于：
[0027]本专利技术提供了N
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取代含氟吡咯烷衍生物作为抗真菌药物，比现有药物具有更强的抗真菌活性的同时，通过氟原子的引入使得如结构式I所示化合物具有更好的细胞或皮肤穿透性，能够对深部真菌感染性疾病有更好的治疗效果。
具体实施方式
[0028]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但本专利技术并不仅仅局限于这些具体的实施方式。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0029]本专利技术所述化合物可通过如下方法制得，但该方法的条件，例如溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度，反应时间等不限于如下描述。
[0030]实施例1:制备如下结构式3所示的合成化合物
[0031][0032]将环氧烷(II)(1.8g，7.16mmol，1.03当量)，胺盐酸盐(2)(1.0g，6.97mmol，1.0当量)，碘化锂(0.91g，6.8mmol，0.98当量)和碳酸钾(1.13g，8.18mmol，1.17当量)依次加入到干燥的乙腈(20mL)中，所得混合物加热至回流(浴温100℃)并在此温度反应40小时。冷却至室温，加入20mL水稀释后，用乙酸乙酯萃取(3
×
20mL)，合并有机相，饱和食盐水(1
×
150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，过滤得白色固体(1.77g，71％收率)。
[0033][0034]结构式3所示的合成化合物分析数据如下：
[0035]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.43
–
7.39(m，1H)，6.79
–
6.70(m，2H)，4.95
–
4.88(m，3H)，3.31
–
3.27(m，2H)，3.05
–
2.94(m，3H)，2.29
–
2.23(m，2H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；
19
F NMR(376MHz,CDCl3)δ
–
105.9，
–
112.3，
–
113.2。
[0036]实施例2:制备如下结构式4所示的合成化合物
[0037][0038]具体的制备方法同实施例1，结构式4所示的合成化合物分析数据如下：
[0039]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50
–
7.43(m，1H)，6.75
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物，其特征在于，所述N
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取代含氟吡咯烷衍生物如下结构式I所示：所述式I中的R为H、未被取代的或者被取代基取代的C1
‑
C6烷基、未被取代的或者被取代基取代的(CF2)mCF3，其中m取值为0
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5。2.如权利要求1所述的N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备方程式如下反应式1所示：3.如权利要求2所述的N
‑
取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述含氟吡咯烷或含氟吡咯烷盐如下结构式2所示：咯烷或含氟吡咯烷盐如下结构式2所示：其中，R为H、未被取代的或者被取代基取代的C1
‑
C6烷基、未被取代的或者被取代基取代的(CF2)mCF3，其中m取值为0
‑
5。4.如权利要求2所述的N

【专利技术属性】
技术研发人员：朱林桂，于峰，刘井洲，卢寿福，
申请(专利权)人：丽水绿氟科技有限公司扬州氟药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：