手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性3，3

【技术实现步骤摘要】
手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学的
，特别涉及一种手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药学效果。
[0003]在药物化学领域，氟取代的手性吡咯烷类结构在药物分子有非常广泛的应用。一方面，吡咯烷类化合物是杂环化合物中的一种重要类型，普遍存在于一些天然产物、药物中间体、药物分子、功能材料中，因而吡咯烷类化合物的合成在有机合成方面具有重要的意义。另一方面，将氟原子及含氟基团引入吡咯烷分子则是新药研发的一个新方向：在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。
[0004]在氟取代的吡咯烷结构中，3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷结构在药物设计中是一类非常重要的结构单元，例如，手性化合物A是辉瑞公司所报道的一类有效的LRRK2(Leucine
‑
Rich Repeat Kinase 2)抑制剂，研究表明LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，未来LRRK2抑制剂很可能成为帕金森病的重磅之星(WO2018/163030)。同样，含有3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯结构化合物D是默沙东公司所开发的一类PI3K
‑
delta抑制剂，PI3K
‑
delta在调节适应性免疫系统细胞(B细胞和较小程度的T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要的作用，是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点(WO2014/75393)。化合物C则在调节线粒体蛋白前体上具有明显作用，进而可以治疗线粒体蛋白、线粒体蛋白前体突变或者失调导致的疾病，在治疗额颞叶痴呆等症状有非常好的前景(WO2020/252222)。
[0005][0006]目前涉及到含有3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷结构的手性分子制备，仍然以手性色谱柱拆分的方法实现。色谱分离法的优点是分离速度快，分离效率高，操作简单，特别是这种方法选择性好。但同时，色谱法分离成本较高，并且由于分离设备的制约，导致不能进行较大规模的制备，在工业化生产的应用是比较少的。
[0007]专利技术人多年来致力于氟取代氮杂环如：氟代吡咯烷、氟代哌啶类化合物的手性制备。实际制备和工艺开发过程中，动力学拆分法通常适合于分子中含有羧基、羟基和氨基等活性基团的外消旋体，这些活性基团可以和某一手性拆分剂进行反应，将外消旋体中的两
种对映体转化成两种非对映异构体，然后利用非对应异构体的物理性质如溶解度和结晶性的差异，将两个非对映异构体分开。由于常用的手性拆分剂多为酸或碱，因此动力学拆分法又称为非对映体盐法。
[0008]本专利技术致力于提供一种通过动力学拆分获得手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的方法，以改善现有技术中存在的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物难以被工业化地制备生产的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术旨在解决上述技术问题的至少之一。
[0010]为此，本专利技术的第一目的在于提供一种手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法。
[0011]本专利技术的第二目的在于提供一种手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物。
[0012]为实现本专利技术的第一目的，本专利技术的实施例提供了一种手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]S100.采用包括消旋3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；
[0014]S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐；
[0015]S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐进行游离，获得手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物。
[0016]上述任一技术方案中，在S100中，手性酒石酸为D
‑
酒石酸；在S200中，手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐为(S)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐。
[0017]上述任一技术方案中，在S100中，手性酒石酸为L
‑
酒石酸；在S200中，手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐为(R)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐。
[0018]上述任一技术方案中，在S100中，消旋3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的结构式为：
[0019][0020]其中，R为以下之一：氢、C1
‑
C9烷基、芳基、苄基和取代苄基、R2CO或R3OCO；
[0021]其中，R2为以下之一：C1
‑
C9烷基、芳基、苄基、取代苄基；
[0022]R3为以下之一：C1
‑
C9烷基、芳基、苄基、取代苄基。
[0023]上述任一技术方案中，在S100中，盐类混合物为(S)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐与(R)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐的混合物。
[0024]上述任一技术方案中，在S200中，第一溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。
[0025]上述任一技术方案中，在S300中，碱性溶液为以下之一或其组合：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液。
[0026]上述任一技术方案中，S100具体包括：
[0027]S101.将消旋3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物在第二溶剂中溶解，获得第一混合物；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括：S100.采用包括消旋3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物和手性酒石酸的原料，制备盐类混合物；S200.采用第一溶剂，对通过S100获得的所述盐类混合物以重结晶方法进行分离，获得手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐；S300.在碱性溶液中，对通过S200获得的所述手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐进行游离，获得所述手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物。2.根据权利要求1所述的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，在S100中，所述手性酒石酸为D
‑
酒石酸；在S200中，所述手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐为(S)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐；或者，在S100中，所述手性酒石酸为L
‑
酒石酸；在S200中，所述手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基衍生物的盐为(R)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐。3.根据权利要求1所述的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，在S100中，所述消旋3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的结构式为：其中，R为以下之一：氢、C1
‑
C9烷基、芳基、苄基和取代苄基、R2CO或R3OCO；其中，R2为以下之一：C1
‑
C9烷基、芳基、苄基、取代苄基；R3为以下之一：C1
‑
C9烷基、芳基、苄基、取代苄基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，在S100中，所述盐类混合物为(S)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐与(R)
‑
3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的盐的混合物。5.根据权利要求1至3中任一项所述的手性3，3
‑
二氟
‑4‑
氨基吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，在S200中，所述第一溶剂为以下之一或其组合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、水。6.根据权利要求1至3中任一项所述的手性...

【专利技术属性】
技术研发人员：于峰，朱林桂，晏飞军，苏醒，刘井洲，卢寿福，
申请(专利权)人：丽水绿氟科技有限公司扬州氟药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：