一种微管蛋白抑制剂普那布林异构体杂质的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种微管蛋白抑制剂普那布林异构体杂质的制备方法及其应用，属于药物化学技术领域。采用(3Z,6Z)

【技术实现步骤摘要】
一种微管蛋白抑制剂普那布林异构体杂质的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及一种微管蛋白抑制剂普那布林异构体杂质(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]普那布林(Plinabulin)是在从海洋焦曲霉菌中分离得到的天然产物Phenylahistin结构基础上，经构效关系研究合成出的二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂。普那布林是作用于α和β微管亚单位之间位点的微管抑制剂，其作用位点接近于秋水仙碱作用位点，但不在秋水仙碱结合位点的凹槽上。临床一期研究发现，普那布林具有良好药效学、药动学及安全性性质，Plinabulin和Docetaxel联合用药可明显提高Plinabulin生物利用度且二者互不干扰，实验推荐用于二期临床研究的最佳剂量为30mg/m2Plinabulin与75mg/m2Docetaxel联合用药，用于治疗非小细胞肺癌，2015年在国内启动全球多中心三期临床实验。目前该药物开发公司万春药业正在积极推进普那布林中美NDA双报。同时，普那布林在临床上显现出对于中性粒细胞减少症(CIN)的良好效果，在2020年9月份先后获得中国NMPA和美国FDA的突破性疗法认定。
[0003]在原研专利WO2005/07790中，对普那布林合成工艺进行了描述，在最后一步缩合反应时会产生苯环位置双键异构体，而该异构体杂质会影响产品的纯度。由于该异构体杂质产生量不是太多，想要拿到纯度高且量大异构体杂质做对照品很难，同时，因该异构体杂质结构与产物分子相近，极性也相近，且溶解性差，用硅胶薄层层析法发现异构体拖尾且Rf与产物重合，无法用硅胶柱层析分离，而质量研究中需要极其关注杂质研究，因此制备规模化异构体杂质对照品成为该品种杂质研究及质量分析的一个关键点，而本专利技术的方法就很好的解决了这个问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种普那布林异构体杂质(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮的制备方法及其应用，具体涉及高纯度杂质的制备方法和纯化工艺，得到产物纯度大于95％以上，甚至可制备得99.0％以上纯度化合物，可作为普那布林杂质研究的对照品应用。
[0005]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0006]普那布林异构体杂质(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮I及其药学上可接受的盐，其特征在于，杂质I结构如下：
[0007][0008]本专利技术还提供了普那布林异构体杂质(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮I的制备方法，包括如下步骤：以(3Z,6Z)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮为原料，在有机溶剂A中，采用200
‑
450nm光源照射下发生反应，待反应达到平衡后，浓缩溶液得黄色固体，采用有机溶剂B与水重结晶得到(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮。
[0009]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF或DMA中的一种或多种。
[0010]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂A选自丙酮、四氢呋喃或两者混合溶剂。
[0011]进一步地，在上述技术方案中，原料在有机溶剂配置成浓度为4.0
‑
50.0mg/mL。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，浓度为4.0
‑
30.0mg/mL。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，光源波长范围为320
‑
420nm。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂B选自乙腈、甲醇、二氧六环中的一种或多种，重结晶后产品HPLC纯度＞95.0％。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂B选自乙腈，重结晶后产品HPLC纯度＞99.0％。
[0016]本专利技术还提供了普那布林异构体杂质I及其药学上可接受的盐作为杂质对照品的应用。由于该异构体杂质及其药学上可接受的盐，纯度较高，可满足作为杂质对照品应用。
[0017]研究表明，普那布林异构体杂质抗肿瘤活性不如普那布林，其作为普那布林质量研究过程中的杂质研究对照品、制备工艺过程控制以及安全性评价中应用具有明显优势。
[0018]专利技术有益效果
[0019]针对Plinabulin有关物质研究过程中的异构体杂质对照品难获得、难纯化的问题，本专利技术提供了普那布林异构体杂质I及其药学上可接受盐的制备及纯化方法，该方法所用光照方法及重结晶溶剂是经过大量实验筛选获得，具有所用光照波长设备和溶剂易获得、方法操作简单、收率高、重现性好等特点。
[0020]该方法所筛选的重结晶溶剂组合可避免多次结晶带来的溶剂损耗，得到产物纯度大于95.0％以上，甚至可以制备99.0％以上纯度异构体杂质，可作为普那布林质量研究过程中的杂质研究对照品、制备工艺过程控制以及安全性评价中进行应用。
[0021]同时，本专利技术研究过程中发现，普那布林异构体杂质制备过程中，升高温度对其生成转化率作用不大，其次在其光照达到平衡后，延长反应时间对转化率影响不大，同时反应液浓度过高会降低其转化速率。研究表明，普那布林异构体杂质抗肿瘤活性不如普那布林，其作为普那布林质量研究过程中的杂质研究对照品、制备工艺过程控制以及安全性评价中应用具有明显优势。
附图说明
[0022]图1为实施例1中(3Z,6Z)
‑3‑
苯亚甲基
‑6‑
((5
‑
叔丁基
‑
1H...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.普那布林异构体杂质(3Z,6E)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)亚甲基]
‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮I及其药学上可接受的盐，其特征在于，杂质I结构如下：2.如权利要求1所述普那布林异构体杂质I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以(3Z,6Z)
‑3‑
[(5
‑
叔丁基
‑
1H
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咪唑
‑4‑
基)亚甲基]
‑6‑
(苯亚甲基)
‑
2,5
‑
哌嗪二酮为原料，在有机溶剂A中，采用200
‑
450nm光源照射下发生反应，待反应达到平衡后，浓缩溶液得黄色固体，采用有机溶剂B与水重结晶得到(3Z,6E)
‑3‑
[(5
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叔丁基
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1H
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咪唑
‑4‑
基)亚甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王世潇，唐宇，刘晓坤，田帅，方诗源，张俊逸，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：