一种帕罗韦德中间体及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提出一种体化合物(IV)的结构，并提供了化合物(IV)的合成方法，以及以化合物(IV)为原料制备帕罗韦德中间体(I)的合成方法。以环丙基脯氨酸甲酯(V)和邻苯二甲酰基保护的L

【技术实现步骤摘要】
一种帕罗韦德中间体及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及帕罗韦德和其主成份PF
‑
07321332的合成
，更具体地，涉及中间体(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸(I)的


技术介绍

[0002]帕罗韦德(Paxlovid)是由美国辉瑞公司(Pfizer)公司开发的一种口服新冠特效药，其主成分代号为PF
‑
07321332，帕罗韦德为PF
‑
07321332与利托那韦的混合物。2021年11月，辉瑞宣布口服帕罗韦德在三期轻症实验成功，与安慰剂相比，降低了89％的新冠轻症患者住院或者死亡风险。PF
‑
07321332的结构如式1所示，而且化合物(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸(I)是合成PF
‑
07321332的关键中间体之一。
[0003][0004]辉瑞公司在Science文献(DOI:10.1126/science.abl4784)的Supplement Information中批露了PF
‑
07321332的合成工艺，如式2所示。
[0005][0006]该方法以Boc保护的L
‑
叔亮氨酸为原料，通过与环丙基脯氨酸中间体(V)在HATU的存在下缩合，得到的缩合产物先水解甲酯得到中间体酸，再脱去Boc保护基得到中间体氨基酸盐酸盐，最后再与三氟乙酸乙酯反应得到化合物(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸(I)。

技术实现思路

[0007]考虑到Boc保护的L
‑
叔亮氨酸与环丙基脯氨酸中间体(V)要在HATU的存在下才能缩合，HATU成本较高，不适合大量生产，会大大增加化合物(I)的制造成本。为此，本专利技术提出一种化合物(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚
‑2‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯(IV)的结构。
[0008][0009]化合物(IV)中的氨基是用邻苯二甲酰基保护的，氨基上不含裸露的氢，因此在拼接两个片段时可以考虑酰氯、混合酸酐以及缩合剂等方法，因此可优先选用成本低、易操作的反应条件来实现这一步拼接反应。
[0010]化合物(IV)的谱图数据如下：
[0011]1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ7.88(dd,J＝10.5,1.7Hz,4H),4.38(d,J＝12.5Hz,1H),4.13(d,J＝101.2Hz,1H),3.69(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),3.64(s,3H),2.89
–
2.75(m,1H),1.75
–
1.39(m,1H),1.36
–
1.26(m,1H),0.99(d,J＝12.2Hz,9H),0.83(d,J＝7.5Hz,3H),0.42(s,3H).
[0012]MS(ESI)m/z＝413(M
+
+H).
[0013]本专利技术提供了化合物(IV)的合成方法，该方法以(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯(V)和邻苯二甲酰基保护的L
‑
叔亮氨酸(VI)为原料，经过拼接反应即可得到化合物(IV)。化合物(V)包含其可接受的盐，如盐酸盐。
[0014][0015]其中，化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯(V)包含其可接受的盐，如盐酸盐。
[0016]较佳地，拼接反应包含将邻苯二甲酰基保护的L
‑
叔亮氨酸(VI)与氯代试剂反应先生成酰氯或混合酸酐中间体，然后再与化合物(V)反应得到化合物(IV)，氯代试剂所含二氯亚砜、草酰氯、三光气、特戊酰氯、对甲苯磺酰氯。
[0017]较佳地，拼接反应包含将化合物(V)与化合物(VI)在缩合剂的存在下直接缩合的方法，缩合剂包括T3P、HATU、EDCI/HOBT、EDCI/HOPO等组合。
[0018]本专利技术还提供了一种帕罗韦德中间体(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸(I)的合成方法。该方法包含以下两个步骤：
[0019]a)以化合物(IV)为原料，脱除邻苯二甲酰基保护，得到中间体(III)；
[0020]b)中间体(II)在无机碱的存在下水解，得到中间体(II)。
[0021]c)中间体(III)再通过上三氟乙酰基保护，得到化合物(I)。
[0022][0023]其中，中间体(III)包含其可接受的盐，如盐酸盐；脱除邻苯二甲酰基保护所用的试剂包含水合肼、氨气、乙醇胺、二乙醇胺。
[0024]其中，无机碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钠钾。
[0025]其中，上三氟乙酰基的条件包含在三氟乙酸乙酯和碱的存在下进行反应。
[0026]较佳地，所述的碱包含甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺。
[0027]本专利技术的有益之处在于：
[0028]1、采用邻苯二甲酰基保护L
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物(1R,2S,5S)
‑3‑
((S)
‑2‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚
‑2‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基丁氧羰基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯，具有式(IV)的结构。2.一种化合物(IV)的合成方法，该方法以(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯(V)和邻苯二甲酰基保护的L
‑
叔亮氨酸(VI)为原料，经过拼接反应即可得到化合物(IV)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酸甲酯(V)包含其可接受的盐，如盐酸盐。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，拼接反应包含将邻苯二甲酰基保护的L
‑
叔亮氨酸(VI)与氯代试剂反应先生成酰氯或混合酸酐中间体，然后再与化合物(V)反应得到化合物(IV)，氯代试剂所含二氯亚砜...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨汉荣，吴雨书，邢邦照，
申请(专利权)人：雅本化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：