炔基喹唑啉化合物制造技术

本公开涉及式(I')化合物和其药学上可接受的盐和立体异构体。本公开还涉及制备这些化合物的方法、包括这些化合物的组合物以及使用其来预防或治疗哺乳动物，尤其是人的异常细胞生长的方法。生长的方法。生长的方法。

Alkynyl quinazoline compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炔基喹唑啉化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年8月13日提交的美国申请第63/065,028号和于2019年8月15日提交的美国申请第62/887,392号的优先权和权益，所述美国申请的全部内容通过引用并入本文中。


[0003]本公开涉及作为受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的新化合物，具体地ErbB
‑
受体的致癌突变体。本公开还涉及制备这些化合物、包括这些化合物的组合物的方法，以及使用其来预防或治疗哺乳动物，尤其是人的异常细胞生长的方法。

技术介绍

[0004]影响ErbB受体的胞内催化结构域或胞外配体结合结构域的突变可能产生致癌活性(ErbB蛋白家族由4个成员组成，包含ErbB
‑
1，也被称为表皮生长因子受体(EGFR)和Erb
‑
2，也被称为人中的HER2)。ErbB抑制剂是多种癌症的已知治疗方法。然而，并不是每个患者对这种治疗的应答都令人满意。因此，本领域长期以来一直需要能够解决癌症患者对已知疗法的可变应答性的新疗法。本公开提供了在使用现有的护理标准治疗患有这些ErbB突变体的患者时，没有观察到可变应答性的情况下，用于预防或治疗患有这些致癌突变的患者的癌症的组合物和方法。

技术实现思路

[0005]在一些方面，本公开提供了一种式(I')的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
[0008]W是CH或N；
[0009]Z是任选地被一个或多个R<br/>Z
取代的3到12元杂环烷基；
[0010]每个R
Z
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Za
取代；
[0011]每个R
Za
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10
元杂芳基；
[0012]T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；
[0013]每个R
T
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Ta
取代；
[0014]每个R
Ta
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；
[0015]Ar1是任选地被一个或多个R
A1
取代的C6‑
C
10
芳基；
[0016]每个R
A1
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR
A1a
、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I')化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH或N；Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；每个R
Z
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Za
取代；每个R
Za
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；每个R
T
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Ta
取代；每个R
Ta
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；Ar1是任选地被一个或多个R
A1
取代的C6‑
C
10
芳基；每个R
A1
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR
A1a
、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
A1a
取代；并且每个R
A1a
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到10元杂环烷基
或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
A1b
取代；并且每个R
A1b
独立地是卤素、CN、
‑
OH或
‑
NH2。2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I')或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH或N；Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；每个R
Z
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3或5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Za
取代；每个R
Za
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；每个R
T
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到7元杂环烷基或5到10元杂芳基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基、所述C2‑
C6炔基、所述C3‑
C
10
环烷基、所述C6‑
C
10
芳基、所述3到7元杂环烷基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个R
Ta
取代；每个R
Ta
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3到10元杂环烷基或5到10元杂芳基；Ar1是任选地被一个或多个R
A1
取代的C6‑
C
10
芳基；每个R
A1
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OR
A1a
、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
A1a
取代；并且每个R
A1a
独立地是卤素、CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
NH(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2、所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
A1b
取代；并且每个R
A1b
独立地是卤素、CN、
‑
OH或
‑
NH2；条件是当Z是时，则Ar1是任选地被一个或多个卤素取代的C6‑
C
10
芳基。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I')或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH；
Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；每个R
Z
独立地是卤素、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基或3到10元杂环烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基或所述3到10元杂环烷基任选地被一个或多个卤素取代；T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；每个R
T
独立地是卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2或3到7元杂环烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述
‑
N(C1‑
C6烷基)2或所述3到7元杂环烷基任选地被一个或多个
‑
C(＝O)OH取代；Ar1是任选地被一个或多个R
A1
取代的C6‑
C
10
芳基；每个R
A1
独立地是任选地被一个或多个R
A1a
取代的卤素、
‑
OR
A1a
或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；并且每个R
A1a
独立地是C6‑
C
10
芳基或5到10元杂芳基；其中所述C6‑
C
10
芳基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个卤素取代。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I')或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH；Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；每个R
Z
独立地是卤素、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或C1‑
C6烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；每个R
T
独立地是卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或3到7元杂环烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或所述3到7元杂环烷基任选地被一个或多个
‑
C(＝O)OH取代；Ar1是任选地被一个或多个R
A1
取代的C6‑
C
10
芳基；每个R
A1
独立地是任选地被一个或多个R
A1a
取代的卤素、
‑
OR
A1a
或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；并且每个R
A1a
独立地是C6‑
C
10
芳基或5到10元杂芳基；其中所述C6‑
C
10
芳基或所述5到10元杂芳基任选地被一个或多个卤素取代；条件是当Z是时，则Ar1是任选地被一个或多个卤素取代的C6‑
C
10
芳基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I')或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH；Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；每个R
Z
独立地是卤素、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或C1‑
C6烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或所述C1‑
C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；T是
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；其中所述C1‑
C6烷基、所述C2‑
C6烯基或所述C2‑
C6炔基任选地被一个或多个R
T
取代；每个R
T
独立地是卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或3到7元杂环烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或所述3到7元杂环烷基任选地被一个或多个
‑
C(＝O)OH取代；
Ar1是任选地被一个或多个卤素取代的C6‑
C
10
芳基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I')或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：W是CH；Z是任选地被一个或多个C1‑
C6烷基取代的3到12元杂环烷基；T是任选地被一个或多个6元杂环烷基取代的C2‑
C6烯基；并且Ar1是任选地被一个或多个卤素取代的C6芳基。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W是CH。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是任选地被一个或多个R
Z
取代的3到12元杂环烷基；并且每个R
Z
独立地是卤素、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基或3到10元杂环烷基；其中所述
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、所述C1‑
C6烷基或所述3到10元杂环烷基任选地被一个或多个卤素取代。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、3
‑
氧杂双环[3.1.0]己烷基、3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷基、2
‑
氮杂螺[3.3]庚烷基、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.4]辛烷基，其中所述氧杂环丁烷基、所述四氢呋喃基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述3
‑
氧杂双环[3.1.0]己烷基、所述3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷基、所述2
‑
氮杂螺[3.3]庚烷基或所述2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.4]辛烷基任选地被一个或多个R
Z
取代。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、3
‑
氧杂双环[3.1.0]己烷基、3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷基、2
‑
氮杂螺[3.3]庚烷基、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.4]辛烷基，其中所述氧杂环丁烷基、所述四氢呋喃基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述3
‑
氧杂双环[3.1.0]己烷基、所述2
‑
氮杂螺[3.3]己烷基或所述2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[3.4]辛烷基任选地被一个或多个R
Z
取代。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是卤素。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是F或Cl。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是任选地被一个或多个R
Za
取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是
‑
OCH3。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是C1‑
C6烷基。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R
Z
是甲基、乙基或丙基。19.根据前述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：黑钻治疗公司，
类型：发明
国别省市：