一种取代的4-芳基咪唑-2-酮衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，提供了一系列取代的4

【技术实现步骤摘要】
一种取代的4
‑
芳基咪唑
‑2‑
酮衍生物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于化学药物
，提供了一系列取代的4
‑
芳基咪唑
‑2‑
酮衍生物及其制备方法和医药用途，所述衍生物优选作为血管加压素V1a/V2受体拮抗剂。

技术介绍

[0002]AVP(精氨酸血管加压素)主要由来自下丘脑视上核和视旁核的神经元合成，经下丘脑
‑
垂体轴投射并存储于垂体后叶，其生理性分泌的调节因素包括血浆晶体渗透压、外周循环血量及动脉血压。正常情况下通过刺激肾脏的水重吸收来维持积体水平衡，是调节人体水平衡最主要的激素。人血浆AVP的生理范围为0.3
‑
80ng/ml，半衰期为5
‑
20min。大部分AVP首先在肝、肾通过二硫键的还原、肽链裂解被代谢，只有少量完成的AVP由肾脏直接清除。精氨酸加压素(AVP)拮抗药，主要通过抑制血管升压素.减少肾脏水分蓄积，提高体内的钠浓度，并可使排尿过程中不伴随钠的排出，从而改善低钠血症。
[0003]目前全球仅上市1款V1/V2受体拮抗剂考尼伐坦，考尼伐坦只在美国上市，只能静脉使用，主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗，有严重的药物相互作用及注射不良反应，只能用药4天。因此仍需要设计合成一些V1a/V2受体拮抗剂，在治疗方案中解决现有技术的缺陷与不足。
专利
技术实现思路

[0004]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供了一系列取代的4
‑
芳基咪唑
‑2‑
酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本专利技术提供式(I)的化合物及药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
[0005]本专利技术通过以下技术方案来实现，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0006][0007]其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基或卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，X、Y和Z独自地选自CH、N。
[0008]作为本专利技术的一种优选技术方案，选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基或卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，X、Y和Z独自地选自CH、N。
[0011]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述烷基选自C1‑4的烷基，所述C1‑4的烷基进一步选自甲烷、乙烷、丙烷、异丙烷、正丁烷、异丁烷、仲丁烷、叔丁烷；所述烷氧基选自C1‑4的烷氧基，所述C1‑4的烷氧基进一步选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
[0012]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
[0013]作为本专利技术的一种优选技术方案，其中R
1A
、R
1B
和R2独自的选自氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
[0014]作为本专利技术的一种优选技术方案，选自以下化合物：
[0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021][0022]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
[0023]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述化合物或其药学上可接受的盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
[0024]具体地，优选选自以下化合物或其药学上可接受的盐，
[0025][0026]本专利技术进一步提供了本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，具体地，优选所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防血管加压素V1a/V2拮抗相关疾病的药物方面的用途。
[0027]进一步地，所述疾病包括低钠血症等疾病。
[0028]本专利技术进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前述化合物或其药学上可接受的盐，和一种以上药学上可接受的载体。
[0029]本专利技术进一步提供了制备权利要求所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
[0030](1)使式(II)的化合物：
[0031]与在铜催化剂和胺碱存在下偶联得到目标
化合物；
[0032]或者(2)，通过以下反应路线得到化合物V，进一步成三唑环得到目标化合物，合成路线如下：
[0033][0034]其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
[0035]进一步地，本专利技术提供了新颖的中间体化合物，用于目标化合物的合成，所述中间体化合物选自如式(II)、(III)、(IV)、(V)所示的化合物：
[0036][0037]其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
[0038]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0039]本文所用的“药学上可接受的盐”属于本专利技术化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。
[0040]本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本专利技术的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本专利技术的化合物。
[0041]本专利技术的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本专利技术的范围之内。
[0042]本专利技术化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、增强代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本专利技术化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O、
18
O、
31
P、
32
P、
35
S、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基或卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，X、Y和Z独自地选自CH、N。2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R
1A
、R
1B
和R2独自地选自氢、氰基、卤素、烷基或卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，X、Y和Z独自地选自CH、N。3.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基选自C1‑4的烷基，所述C1‑4的烷基进一步选自甲烷、乙烷、丙烷、异丙烷、正丁烷、异丁烷、仲丁烷、叔丁烷；所述烷氧基选自C1‑4的烷氧基，所述C1‑4的烷氧基进一步选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。4.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。5.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R
1A

【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，周世强，肖瑛，段振芳，吕洋，周鹏，洪泽新，陆银锁，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：