用作抗癌剂的吡唑基衍生物制造技术

本申请提供了具有式(I)的化合物，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐；制备所述化合物的方法及其治疗用途。本申请进一步提供了药理活性剂的组合和包含所述化合物的药物组合物。合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗癌剂的吡唑基衍生物
[0001]序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。创建于2020年12月1日的所述ASCII副本名称为PAT058632
‑
WO
‑
PCT02_SL.txt并且大小为7,192字节。


[0003]本专利技术提供吡唑基衍生物化合物；其用于抑制KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C并且特别是KRAS G12C的用途；使用所述化合物治疗或预防疾病特别是癌症的方法；以及用于制备这些化合物的方法和中间体。本专利技术还提供了在治疗癌症和如本文定义的特定癌症中使用的这些吡唑基衍生物化合物。

技术介绍

[0004]RAS是充当分子ON/OFF开关的小GTP酶，当结合到GTP/GDP时分别采取活性/非活性状态。响应生长因子，鸟嘌呤交换因子将GDP交换成GTP，使Ras变为ON状态。结合到GTP的RAS采取将效应子蛋白募集到质膜上的构象，从而激活信号传导级联反应，从而导致细胞生长、增殖和存活。这些促癌信本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物，其中A选自由以下组成的组：(a)C5‑
C7‑
环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1‑
C4‑
烷基的取代基取代；(b)5
‑
7元不饱和杂环基，其含有一个碳
‑
碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1‑
C4‑
烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1‑
C4‑
烷基取代；(c)C6‑
C
10
芳基，其是未经取代的或被1、2或3个R
A2
取代；(d)5
‑
6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被R
A3
取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C3‑4‑
环烷基、C3‑
C6‑
环烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C3‑4‑
环烷基、
‑
(CH2)
p
‑
Het
py
、和
‑
(CH2)
p
‑
N(R9)(R
10
)；(e)8
‑
10元杂芳基环，其含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；或8
‑
10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1至3个独立地选自0
‑
3个氮原子、0
‑
2个氧原子、0
‑
1个硫原子和0
‑
1个S(＝O)2基团的杂原子或杂原子团，其中所述杂芳基环或杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个R
A4
取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基或C1‑
C4‑
烷基取代，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、Het
b
和NR9R
10
的取代基取代；并且其中Het
b
是4
‑
或5
‑
或6
‑
元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Het
b
是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、羟基、氰基、氟、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷氧基和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中所述杂环Het
b
进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Het
b
中时，所述氮原子任选地进一步被C1‑
C4‑
烷基取代，所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑
C4‑
烷氧基的取代基取代；其中A通过A上sp2杂化的碳原子与具有式(I)的化合物的其余部分附接；其中B选自由B1和B2组成的组，
其中B1是C6‑
10
芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个R
Ba
取代；B2是6
‑
13元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个R
Bb
取代；C选自由以下组成的组：氢、C1‑
C3烷基、C3‑
C5环烷基、氟
‑
C1‑
C3烷基、氰基、
‑
CH2‑
CN、
‑
CH(CN)
‑
CH3、
‑
CH2‑
OH、
‑
CH(OH)
‑
CH3和卤代；L选自由以下组成的组：其中n是1、2或3，R
L
选自氢、甲基、乙基、
‑
CH2‑
CN和
‑
CH2‑
OH，其中G*代表与G的附接点；G选自由以下组成的组：其中R2选自氢、C1‑
C3烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑
C3‑
烷基、和氟；R3是氢；R4选自氢、甲基、
‑
CH2F、
‑
CH2‑
OCH3和
‑
CH2‑
N(CH3)2；R5选自氢和甲基；R6是氢；R7选自氢和甲基；其中R
A2
独立地选自由以下组成的组：NR9R
10
、氰基、
‑
(CH2)
p
‑
CN、卤代、OH、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
(COOH)、
‑
(CH2)
p
‑
COOH、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷基
‑
羰基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C3‑4‑
环烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C3‑4‑
环烷基、Het
py
、
‑
(CH2)
p
‑
Het
py
、
‑
C(＝O)
‑
NR9R
10
、
‑
(CH2)
p
‑
C(＝O)NR9R
10
；其中R
A3
独立地选自由以下组成的组：氧代、NR9R
10
、氰基、
‑
(CH2)
p
‑
CN、卤代、OH、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
(COOH)、
‑
(CH2)
p
‑
COOH、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷基
‑
羰基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C3‑4‑
环烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C3‑4‑
环烷基、Het
py
、
‑
(CH2)
p
‑
Het
py
、
‑
C(＝O)
‑
NR9R
10
、
‑
(CH2)
p
‑
C(＝O)NR9R
10
、(CH2)
p
‑
NR9R
10
；其中R
A4
独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、NR9R
10
、(N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、(N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基、和R9R
10
N
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基；其中p是1或2或3；R9选自氢和C1‑
C4‑
烷基；R
10
选自由以下组成的组：氢、C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基和二
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氨基
‑
C1‑
C4‑
烷基；Het
py
是4
‑
、5
‑
、6
‑
或7
‑
元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S
‑
氧化物(SO)或S
‑
二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环任选地进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷氧基、卤代、C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R
10
取代；或Het
py
是5
‑
或6
‑
元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R
10
、
‑
C(＝O)
‑
NR9R
10
、卤代、C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、氰基、OH、和C1‑
C4‑
烷氧基；每个R
Ba
独立地选自由以下组成的组：羟基、NH2、C1‑
C4‑
烷基和卤代；每个R
Bb
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C4‑
烷基、环丙基、氟
‑
C1‑
C3‑
烷基、氰基、卤代、NH2和C1‑
C3‑
烷氧基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组(a)C5‑
C7‑
环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1‑
C4‑
烷基的取代基取代；(b)5
‑
7元不饱和杂环基，其含有一个碳
‑
碳双键和一个氧原子作为环成员，其中所述杂环基是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自氟和C1‑
C4‑
烷基的取代基取代，优选地被1、2或3个C1‑
C4‑
烷基取代；(c)C6‑
C
10
芳基，其是未经取代的或被1、2或3个R
A2
取代；(d)5
‑
6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被R
A3
取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C3‑4‑
环烷基、C3‑
C6‑
环烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C3‑4‑
环烷
基、
‑
(CH2)
p
‑
Het
py
、和
‑
(CH2)
p
‑
N(R9)(R
10
)；(e)含有1、2或3个氮原子的8
‑
10元杂芳基环，其中每个氮原子是未经取代的或被取代基
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基或C1‑
C4‑
烷基取代，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、Het
b
和NR9R
10
的取代基取代，其中所述杂芳基环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个R
A4
取代；其中Het
b
是4
‑
或5
‑
或6
‑
元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Het
b
是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、羟基、氰基、氟、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷氧基和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中所述杂环Het
b
进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Het
b
中时，所述氮原子任选地进一步被C1‑
C4‑
烷基取代，所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑
C4‑
烷氧基的取代基取代；以及(f)8
‑
10元部分饱和的杂二环，其在所述杂二环中含有1
‑
3个氮原子或1
‑
2个氧原子或1个硫原子或1个S(＝O)2基团，其中所述杂二环是未经取代的或在碳原子上被1、2、3、4或5个R
A4
取代，并且其中所述杂二环进一步任选地在碳原子上被氧代取代并且其中当存在氮原子时，所述氮原子是未经取代的或被取代基
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基或C1‑
C4‑
烷基取代，并且其中所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1或2个独立地选自氰基、羟基、氧代、氟、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、Het
b
和NR9R
10
的取代基取代；并且其中Het
b
是4
‑
或5
‑
或6
‑
元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Het
b
是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、羟基、氰基、氟、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷氧基和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中所述杂环Het
b
进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Het
b
中时，所述氮原子任选地进一步被C1‑
C4‑
烷基取代，所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑
C4‑
烷氧基的取代基取代，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Het
b
是4
‑
或5
‑
或6
‑
元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Het
b
是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、羟基、氰基、氟、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中所述杂环Het
b
进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Het
b
中时，所述氮原子任选地进一步被C1‑
C4‑
烷基取代，其中所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑
C4‑
烷氧基的取代基取代；B选自由B1和B2组成的组；B1是C6‑
10
芳基，其是未经取代的或被1、2、3或4个R
Ba
取代并且每个R
Ba
独立地选自由以下组成的组：羟基、C1‑
C4‑
烷基和卤代；B2是6
‑
10元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个R
Bb
取代；每个R
Bb
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C4‑
烷基(优选甲基)、氟
‑
C1‑
C3‑
烷基、氰基、卤
代、NH2和C1‑
C3‑
烷氧基，Het
py
是4
‑
、5
‑
、6
‑
或7
‑
元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S
‑
氧化物(SO)或S
‑
二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷氧基、卤代、C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R
10
取代；或Het
py
是5
‑
或6
‑
元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R
10
、卤代、C1‑
C4‑
烷基、氰基、OH、和C1‑
C4‑
烷氧基；其中R
A4
独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、
‑
NR9R
10
、R9R
10
N
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、
‑
(CO)
‑
C1‑
C4‑
烷基；或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Het
b
是4
‑
或5
‑
或6
‑
元杂环，其包含1或2个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或基团，其中所述杂环Het
b
是未经取代的或在碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、羟基、氰基、氟、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中所述杂环Het
b
进一步任选地在碳原子上被氧代取代，并且其中当氮原子存在于Het
b
中时，所述氮原子任选地进一步被C1‑
C4‑
烷基取代，其中所述C1‑
C4‑
烷基任选地被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑
C4‑
烷氧基的取代基取代；B2是6
‑
10元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子，其中B2是未经取代的或被1、2、3或4个R
Bb
取代；Het
py
是4
‑
、5
‑
、6
‑
或7
‑
元饱和杂环，其包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，或包含S
‑
氧化物(SO)或S
‑
二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环在一个碳原子上任选地被氧代取代，并且其中所述杂环进一步在一个或多个碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑
C4‑
烷氧基、卤代、C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、和氟
‑
C1‑
C4‑
烷基，并且其中如果在所述杂环中存在氮原子，则所述氮原子任选地进一步被R
10
取代；或Het
py
是5
‑
或6
‑
元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子并且其中所述杂芳基环任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：NR9R
10
、卤代、C1‑
C4‑
烷基、氰基、OH、和C1‑
C4‑
烷氧基；R
A4
独立地选自由以下组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、
‑
NR9R
10
和R9R
10
N
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G是
或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R
L
是氢，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中C选自C1‑
C3烷基、氟
‑
C1‑
C3烷基、CH2‑
CN、或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是其中B是未经取代的或被1、2或3个卤代、或甲基基团取代，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是其中X是N或C
‑
R
B5
；其中R
B1
独立地选自氢和C1‑
C4‑
烷基；
R
B2
独立地选自氢、卤代、C1‑
C4‑
烷基、环丙基和NH2；R
B3
独立地选自氢、卤代、环丙基和C1‑
C4‑
烷基；R
B4
独立地选自氢、卤代和C1‑
C4‑
烷基，或R
B3
和R
B4
与它们所附接的原子一起形成与含X的芳香族环稠合的4
‑
6元环；R
B5
独立选自氢、卤代和C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R
B2
独立地选自由以下组成的组：氢、NH2、和CH3，或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R
B4
独立地选自氢、卤代和C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中R
B1
独立地选自氢和甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中R
B1
是氢，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。15.根据权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中R
B3
和R
B4
各自独立地选自卤代和C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。16.根据权利要求10至15中任一项所述的化合物，其中R
B3
是卤代且R
B4
是C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。17.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中R
B3
是氯且R
B4
是甲基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。18.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中R
B3
是氯且R
B4
是氯，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。19.根据权利要求10至18中任一项所述的化合物，其中X是CH或N，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。20.根据权利要求10至19中任一项所述的化合物，其中X是CH，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。21.一种具有式(Ia)的化合物
其中A、B和C是如前述权利要求中任一项所定义的，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。22.根据前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是C5‑
C7‑
环亚烷基，其是未经取代的或被一个或多个，优选地1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。23.根据前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是其中W是O或C(R
w
)2，每个R
w
独立地选自氢和氟，R
c
是氢或C1‑
C4‑
烷基且A任选地进一步被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟和C1‑
C4‑
烷基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。24.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是未经取代的或被1、2或3个R
A2
取代的苯基，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。25.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是5
‑
6元杂芳基环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中所述杂芳基环是未经取代的或在一个或多个(例如，1、2或3个)碳原子上被R
A3
取代，并且其中当氮原子存在于所述杂芳基环中时，所述氮原子是未经取代的或被选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C4‑
烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C3‑4‑
环烷基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、N(R9)(R
10
)
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
SO2‑
C3‑4‑
环烷基、
‑
(CH2)
p
‑
Het
py
、和
‑
(CH2)
p
‑
N(R9)(R
10
)，或其立体异构体、或其阻转异构体、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐、或其阻转异构体的药学上可接受的盐。26.根据权利要求1至21中任一项所述的具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物，其中A是吡啶
‑1‑
基、吡啶
‑2‑
基或吡啶
‑3‑
基，其是未经取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：NH2、氰基、卤代、OH、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
COOH、C1‑
C4‑
烷基、氟
‑
C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、二
‑
C1‑
C4‑
烷基氨基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷基
‑
羰基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、羟基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基、C1‑
C4‑
烷氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基
‑
氧基
‑
C1‑
C4‑
烷基、
‑
C(＝O)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：