MCL1抑制剂制造技术

本公开整体涉及可在治疗癌症的方法中使用的式(I)的化合物和药物组合物。用的式(I)的化合物和药物组合物。用的式(I)的化合物和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MCL1抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月12日提交的美国临时申请序列号62/934,400的权益。该申请的全部内容全文以引用方式并入本文。


[0003]本申请一般涉及抑制MCL1的某些化合物、包含这些化合物的药物组合物、这些化合物用于治疗癌症的用途和制备这些化合物的方法。

技术介绍

[0004]细胞凋亡(程序性细胞死亡)是从生物体中消除不需要的或潜在危险的细胞的过程。避免细胞凋亡对于肿瘤的发展和持续生长至关重要。髓样细胞白血病1蛋白(MCL1)是Bcl
‑
2蛋白家族的抗凋亡成员。MCL1在许多癌症中过表达。MCL1的过表达防止癌细胞经历细胞凋亡。研究表明MCL1抑制剂可用于治疗癌症。因此，需要抑制MCL1的新化合物。

技术实现思路

[0005]本公开解决了前述需要。具体地，本文提供了MCL1的抑制剂。
[0006]在一个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中：
[0009]为单键或双键；当为双键时，R5不存在；
[0010]为单键、双键或三键；当为三键时，R6和R7不存在；
[0011]为单键或双键；当为双键时，R9不存在；
[0012]Z1为CR
1a
或N；其中R
1a
选自氢、卤代基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；
[0013]R1为r/>–
C(O)R
15
或R
16
；
[0014]其中R
15
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑3‑
12元杂环基、C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑5‑
10元杂芳基和
‑
NR
15a
R
15b
；其中R
15
任选地被1
‑
5个R
A
取代；
[0015]其中每个R
15a
和R
15b
独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C6‑
10
芳基和
‑
C1‑6亚烷基
‑5‑
10元杂芳基；
[0016]其中R
15a
和R
15b
的每个C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C6‑
10
芳基和
‑
C1‑6亚烷基
‑5‑
10元杂芳基独立地任选被一至四个独立地选自卤代基、羟基、氧代基、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
[0017]C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基的基团取代；
[0018]其中R
16
为3
‑
12元杂环基或5
‑
12元杂芳基；其中R
16
任选地被1
‑
5个R
A
取代；
[0019]R2选自氢、卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基；
[0020]R3选自氢、卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑5‑
10元杂芳基；其中R3的每个C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑5‑
10元杂芳基任选地被一至四个独立地选自卤代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基的基团取代；
[0021]每个R4和R5独立地选自氢、卤代基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
NHC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NH
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、
‑
OC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基；
[0022]其中R4和R5的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
NHC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NH
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、
‑
OC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基；其中R4和R5的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NHC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)NH
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、
‑
OC(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基任选地被一至四个独立地选自卤代基、羟基、氧代基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
aa
R
bb
、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基的基团取代；每个R6和R7独立地选自氢、卤代基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；R8选自氢、卤代基、羟基、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C6‑
10
芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基；R9不存在或选自氢、卤代基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C6‑
10
芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基；其中R8和R9的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑3‑
12元杂环基、
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑
C6‑
10
芳基和
‑
O
‑
C1‑4亚烷基
‑5‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
5个R
A
取代；R
10
选自氢、卤代基、羟基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；每个R
11
、R
12
、R
13
和R
14
独立地选自氢、卤代基、羟基、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6卤代烷基；或R
11
和R
13
与它们所连接的原子一起形成C3‑6环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：H楚，JA格雷罗，AE赫特利，L蒋，D卡托，小林哲也，DW林，JW梅德利，D纳杜坦比，VH崔，C文卡塔拉马尼，WJ沃特金斯，H杨，Q朱，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：