一种合成5制造技术

本发明专利技术提供一种合成5'

【技术实现步骤摘要】
一种合成5
′‑
甲氧基劳丹素的方法


[0001]本专利技术属于医药精细化工
，尤其涉及一种合成5
′‑
甲氧基劳丹素的方法。

技术介绍

[0002]米库氯铵的分子式为C
58
H
80
C
l2
N2O
14
，是目前作用时间最短、恢复最快的非去极化肌松剂。米库氯铵在常规使用时对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，促组胺释放作用较小，作用时间短、不蓄积，在手术中可以灵活的静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，在临床麻醉手术中得到了越来越多的应用和关注。
[0003]米库氯铵的合成制备难度大，(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素是制备米库氯铵的关键中间体，而5
’‑
甲氧基劳丹素则是拆分制备(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素的重要原料。现有技术均以3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸和3，4
‑
二甲氧基苯乙胺作为起始原料，合成路线如图1所示，经5步制得(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素，普遍存在如下不足：(1)步骤长而复杂，收率较低，制备成本较高，制备过程中用到二甲苯、碘甲烷等毒性物质，由3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸制备得5
’‑
甲氧基劳丹素的总收率仅为40％
‑
45％，且制得的5
’‑
甲氧基劳丹素经拆分制备(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素时总有高于0.2％的杂质难以除去，为合成所得米库氯铵带来较大质量风险。(2)第1步反应需要在二甲苯中进行高温回流脱水进行，能耗较高，制备所得中间体质量不佳，需多次精制才可达到质量要求。(3)第2步使用三氯氧磷在甲苯中高温脱水进行关环反应，容易发生甲氧基的醚氧键断开副反应；中国专利文献CN107778233 A中以三氯氧磷作为脱水剂，以甲苯作为共沸带水剂对该步反应进行改进，使收率有所提高，但反应中会释放大量氯化氢，造成设备严重腐蚀和对环境造成污染，不适于工业化生产应用。(4)第3步所用碘甲烷为基因毒性杂质，价格昂贵，需严格控制其限度，也不适于工业化生产应用。
[0004]因此，提供一种环保、安全、高效的合成5
′‑
甲氧基劳丹素的方法具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种合成5
′‑
甲氧基劳丹素的方法，解决了现有工艺中使用二甲苯回流制备中间体I反应温度高、能耗高、产品质量差、收率低的问题；解决了N
‑
甲基化反应使用基因毒性杂质碘甲烷及成本高的问题；解决了使用三氯氧磷脱水易使甲氧基的醚氧键断开生成副产物的问题；解决了制备过程中反应温度高、污染严重、腐蚀设备、操作繁琐的问题；解决了5
’‑
甲氧基劳丹素拆分制备(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素时杂质含量难以符合要求的问题。
[0006]本专利技术的目的将通过下面的详细描述来进一步说明。
[0007]本专利技术提供一种合成5
′‑
甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：
[0008]1)以3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸为起始原料，以羰基二咪唑作为缩合剂，在二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的至少一种溶剂中，于0
‑
20℃合成酰胺；待3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4
‑
二甲氧基苯乙胺于0
‑
10℃搅拌50
‑
70min后升温至20
‑
25℃，保温反应直至3，4
‑
二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加水及稀盐酸进行后处理，再用混合
溶剂进行重结晶精制，得中间体I；
[0009]2)取所述中间体I，加入乙酸正丁酯，搅拌下加入五氧化二磷作为脱水剂，于氮气保护下加热并于70
‑
80℃微回流反应，待中间体I反应完后，降至常温，析晶，静置抽滤，真空干燥，得中间体II的磷酸盐；
[0010]3)取所述中间体II的磷酸盐，加入第一溶剂，搅拌形成混悬液，调pH为8
‑
11，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以醇溶剂溶解，搅拌降温至0
‑
15℃，分次加入硼氢化钠，加完后于25
‑
35℃下搅拌，待中间体II反应转化完后降温至5
‑
15℃，调pH为5.0
‑
7.0，得中间体Ⅲ；
[0011]4)取所述中间体Ⅲ，加入甲醛水溶液，搅拌，待中间体Ⅲ反应转化完后，加入亚磷酸氢二钠或其水合物，于40
‑
50℃反应2.0
‑
3.0h，待反应完毕后降至室温并调pH为12
‑
13，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用第二溶剂萃取，水洗涤，减压浓缩至干，得5
’‑
甲氧基劳丹素。
[0012]本专利技术提供的合成路线图如图2所示，采用上述技术方案，步骤1)中，本专利技术使用羰基二咪唑(CDI)作为缩合脱水剂代替二甲苯回流脱水，0
‑
20℃下反应，反应温和，操作方便，所得产品质量高、收率高达96％，一次精制就可得到纯度大于99.80％的产品，克服了原路线第一步使用二甲苯作为溶剂进行高温回流制备酰胺时反应时间长、能耗高、收率低(65
‑
70％)，产品质量较差的缺点。步骤2)中，使用五氧化二磷或其水合物代替三氯氧磷进行脱水关环反应，避免了醚氧键断开的副反应，不再产生大量氯化氢气体，解决了污染环境、腐蚀设备的问题，将原反应温度由100℃降至70
‑
80℃，降低了反应能耗。步骤4)中，使用甲醛和亚磷酸氢二钠代替碘甲烷进行N
‑
甲基化反应，反应条件温和，操作方便，收率高，基于3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸计算制备5
’‑
甲氧基劳丹素的总收率高达80％
‑
85％，使制备成本大为降低，制备所得5
’‑
甲氧基劳丹素经D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸拆分所得(R)
‑5’‑
甲氧基劳丹素光学纯度为100％，化学纯度大于99.8％，所有单个杂质均小于0.1％，完全符合制备药用注射级米库氯铵原料药对关键中间体的质量要求，适于工业化生产应用。
[0013]优选地，所述步骤1)中，合成酰胺的温度为0
‑
7℃。
[0014]优选地，所述步骤1)中，混合溶剂选自甲醇
‑
水混合溶剂、乙醇
‑
水混合溶剂、四氢呋喃
‑
水混合溶剂、异丙醇
‑
水混合溶剂或正丙醇
‑
水混合溶剂。
[0015]优选地，所述步骤3)中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成5'
‑
甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：包括如下步骤：1)以3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸为起始原料，以羰基二咪唑作为缩合剂，在二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的至少一种溶剂中，于0
‑
20℃合成酰胺；待3，4，5
‑
三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4
‑
二甲氧基苯乙胺于0
‑
10℃搅拌50
‑
70min后升温至20
‑
25℃，保温反应直至3，4
‑
二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加水及稀盐酸进行后处理，再用混合溶剂进行重结晶精制，得中间体I；2)取所述中间体I，加入乙酸正丁酯，搅拌下加入五氧化二磷作为脱水剂，于氮气保护下加热并于70
‑
80℃微回流反应，待中间体I反应完后，降至常温，析晶，静置抽滤，真空干燥，得中间体II的磷酸盐；3)取所述中间体II的磷酸盐，加入第一溶剂，搅拌形成混悬液，调pH为8
‑
11，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以醇溶剂溶解，搅拌降温至0
‑
15℃，分次加入硼氢化钠，加完后于25
‑
35℃下搅拌，待中间体II反应转化完后降温至5
‑
15℃，调pH为5.0
‑
7.0，得中间体Ⅲ；4)取所述中间体Ⅲ，加入甲醛水溶液，搅拌，待中间体Ⅲ反应转化完后，加入亚磷酸氢二钠或其水合物，于40
‑
50℃反应2.0
‑
3.0h，待反应完毕后降至室温并调pH为12
‑
13，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用第二溶剂萃取，水洗涤，减压浓缩至干，得5
’‑
甲氧基劳丹素。2.根据权利要求1所述的合成5'
‑
甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：所述步骤1)中，合成酰胺的温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁民政，王小刚，李东华，彭木荣，何兆昌，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：