包含腺病毒的医药配制品及其保存方法技术

本申请公开了一种包含腺病毒的医药配制品及其保存方法。该包含腺病毒的医药配制品采用枸橼酸缓冲液体系，结合非离子表面活性剂，以及C原子数≤24的小分子糖类或C原子数≤24的糖醇，实现了制剂的稳定性。本发明专利技术的含腺病毒的医药配制品可制备为稳定的液体制剂，渗透压在合理范围内，满足注射需求，并且pH值接近中性，可有效降低机体的不良反应概率，原料简单，安全性好。安全性好。安全性好。

【技术实现步骤摘要】
包含腺病毒的医药配制品及其保存方法


[0001]本申请涉及生物医药
，具体涉及一种包含腺病毒的医药配制品及其保存方法。

技术介绍

[0002]疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防或治疗传染病的自动免疫制剂，是生物制剂中的最为常见的一类。疫苗的常见给药途径主要为口服和注射，由于疫苗的分子活性要求，目前的疫苗研究主要集中在注射剂中，常见的疫苗注射剂为小水针剂或冻干粉针剂两种，冻干制剂因其高稳定性已成为生物制品的基本剂型，但是其工艺复杂，周期较长且成本较高，而液体制剂虽然研发较难但工艺简单，周期较短，避免了冻干滴度损失且成本较低。
[0003]腺病毒载体是目前最有应用前景的病毒载体之一，被广泛应用于包括疫苗研发、基因治疗和溶瘤治疗的各种临床前和临床研究。腺病毒的生物活性取决于由二十面体外壳结构包围的核苷酸的至少一个核心序列的构象的完整性，该二十面体外壳结构由衣壳蛋白组成。不同于传统有机和无机药物，腺病毒粒子非常容易降解，稳定性差。因此，为了确保合理的保质期，腺病毒制剂的良好配制品是至关重要的。腺病毒的研究还聚焦于旨在施用于人的腺病毒制剂。这种腺病毒制剂不仅应该安全、无菌且为良好生产规范(GMP)等级的，这些制剂还应表现出和促进腺病毒的长期稳定性，最大限度地减少制造、包装和储存过程中腺病毒效价的损失。该制剂还应进一步防止腺病毒吸附至包装和储存腺病毒的容器表面以及制造过程中使用的机械表面。虽然目前在腺病毒制剂的设计上已投入了大量的研究，但仍然对改进的腺病毒制剂有需求。

技术实现思路

[0004]本申请提供一种包含腺病毒的医药配制品，可以实现腺病毒制剂的长期储存，最大限度地减少腺病毒效价的损失，并且有利地防止可见颗粒的形成，防止腺病毒吸附至包装和储存容器表面以及制造过程中使用的机械表面。
[0005]本申请提供一种医药配制品，以所述医药配制品的总体积计，包括：
[0006](a)重组腺病毒；
[0007](b)枸橼酸盐缓冲液5mM至400mM；
[0008](c)非离子表面活性剂(v/v)0.01％至1％；以及
[0009](d)保护剂(w/v)4％至15％；
[0010]其中，所述保护剂为C原子数≤24的糖类化合物或C原子数≤24的糖醇中的一种或多种的组合；
[0011]所述医药配制品的pH值为5.0至7.0。
[0012]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品为液体制剂。
[0013]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品还包括NaCl，所述NaCl的浓度(w/v)
≤35％，例如所述NaCl的浓度(w/v)为0。
[0014]在本申请的一些实施方案中，所述枸橼酸盐缓冲液的浓度为10mM至140mM，例如20 mM至75mM，再例如40mM至80mM、30mM至100mM，或者优选20mM至60mM。
[0015]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品的pH值为5.5至6.8，例如所述医药配制品的pH值为5.8至6.7、6.0至6.8或者6.2至6.7的任一范围内；又例如pH值为5.8至6.0、6.0至6.2、 6.5至6.7或6.4至6.6的任一范围内。
[0016]在本申请的一些实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚山梨酯，例如聚山梨酯80(吐温80，PS80)。
[0017]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品中，所述非离子表面活性剂的浓度(v/v) 为0.05％至0.5％，例如0.08％至0.2％，优选0.1％。
[0018]在本申请的一些实施方案中，所述糖类化合物为蔗糖、海藻糖或乳糖中的一种或多种。
[0019]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品中，所述保护剂浓度(w/v)为4.2％至10％，例如4.4％至7.5％、4.4％至7.2％或4.8％至7.5％。
[0020]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品进一步包括甘氨酸和/或甘露醇。
[0021]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品中，所述甘氨酸的浓度(w/v)为0.2％至5％，例如为0.5％至1％；所述甘露醇的浓度(w/v)为0.2％至5％，例如为0.5％至1％。
[0022]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品包括滴度范围为7.0lgIFU/mL至12.0 lgIFU/mL之间重组腺病毒；例如，滴度范围为7.0lgIFU/mL至11.0lgIFU/mL，或者滴度范围为8.0lgIFU/mL至11.0lgIFU/mL，或者滴度范围为8.0lgIFU/mL至10.0lgIFU/mL。
[0023]本专利技术所述重组腺病毒中，腺病毒载体源自人腺病毒或非人猿猴腺病毒。在一个实施方案中，本专利技术的腺病毒载体源自人腺病毒例如Ad1、Ad2、Ad4、Ad5、Ad6、Ad11、Ad 24、Ad34或Ad35，特别是Ad5、Ad11或Ad35。
[0024]在本申请的一些实施方案中，所述重组腺病毒包括来自于非人猿猴腺病毒的腺病毒载体，例如黑猩猩腺病毒载体或大猩猩腺病毒载体。
[0025]在本申请的一些实施方案中，所述腺病毒载体为黑猩猩腺病毒载体，例如AdC68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、Pan 5、Pan 6、Pan 7或Pan 9。所述腺病毒载体还可以源自从矮黑猩猩分离的非人猿猴腺病毒，诸如PanAd1、PanAd2或PanAd3。
[0026]在本申请的一些实施方案中，所述重组腺病毒包括异源核酸分子。
[0027]在本申请的一些实施方案中，所述重组腺病毒包括如下异源核酸分子中的至少一种：
[0028](A)编码SARS
‑
CoV
‑
2的PreS蛋白的核酸分子；或
[0029](B)编码SARS
‑
CoV
‑
2病毒的全长S蛋白的核酸分子。
[0030]在具体实施方案中，所述PreS蛋白的氨基酸序列包括如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，所述编码SARS
‑
CoV
‑
2的PreS蛋白的核酸分子包括如SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列；
[0031]在具体实施方案中，所述全长S蛋白的氨基酸序列包括如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，编码SARS
‑
CoV
‑
2病毒的全长S蛋白的核酸分子包括如SEQ ID NO.4所示的核苷酸序
列。
[0032]在本申请的其他实施方案中，所述重组腺病毒包括的异源核酸分子可以是RSV抗原蛋白的编码基因、VZV抗原蛋白的编码基因、GFP蛋白的编码基因或IE63蛋白的编码基因。
[0033]在本申请的一些实施方案中，所述医药配制品为鼻喷给药制剂、滴鼻给药制剂、气溶胶吸入式给药制剂、肌肉注射制剂、皮下注射制剂、或口服给药制剂。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种医药配制品，其特征在于，以所述医药配制品的总体积计，包括：(a)重组腺病毒；(b)枸橼酸盐缓冲液5mM至400mM；(c)非离子表面活性剂(v/v)0.01％至1％；以及(d)保护剂(w/v)4％至15％；其中，所述保护剂为C原子数≤24的糖类化合物或C原子数≤24的糖醇中的一种或多种的组合；所述医药配制品的pH值为5.0至7.0。2.根据权利要求1所述的医药配制品，其特征在于，所述医药配制品为液体制剂。3.根据权利要求1或2所述的医药配制品，其特征在于，所述枸橼酸盐缓冲液的浓度为10mM至140mM，例如20mM至75mM，再例如40mM至80mM、30mM至100mM，或者优选20mM至60mM；优选地，所述医药配制品的pH值为5.5至6.8；例如5.8至6.7；例如6.4至6.6；优选地，所述非离子表面活性剂为聚山梨酯，例如为聚山梨酯80。4.根据权利要求1至3任一项所述的医药配制品，其特征在于，所述糖类化合物为蔗糖、海藻糖或乳糖中的一种或多种；优选地，以所述医药配制品的总体积计，所述保护剂浓度(w/v)为4.2％至10％，例如4.4％至7.5％、4.4％至7.2％或4.8％至7.5％。5.根据权利要求1至4任一项所述的医药配制品，其特征在于，所述医药配制品还进一步包括甘氨酸和/或甘露醇；优选地，以所述医药配制品的总体积计，所述甘氨酸的浓度(w/v)为0.2％至5％，例如为0.5％至1％；所述甘露醇的浓度(w/v)为0.2％至5％，例如为0.5％至1％；优选地，所述医药配制品包括滴度范围为7.0lgIFU/mL至12.0lgIFU/mL之间重组腺病毒。6.根据权利要求1至5任一项所述的医药配制品，其特征在于，所述重组腺病毒包括腺病毒载体，所述腺病毒载体源自人腺病毒或非人猿猴腺病毒；优选地，所述人腺病毒选自Ad1、Ad2、Ad4、Ad5、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟成，慕婷，王欢，吴克，
申请(专利权)人：武汉博沃生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：