包含(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的药物组合物及其使用方法技术

本文提供了药物组合物(例如口服制剂)，其含有(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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((2
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氟
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉
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二酮的药物组合物及其使用方法
[0001]本申请要求2019年10月21日提交的美国临时申请号62/923,927的优先权，将其引入文中作为参考。
[0002]1.领域
[0003]本文提供了含有(S)
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二氧代哌啶
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基)
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氟
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉
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二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，以及载体或稀释剂的药物组合物。本文还提供了使用所述药物组合物用于治疗、预防和管理各种病患的方法。
[0004]2.背景
[0005]癌症的主要特征是来自指定的正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵犯邻近组织，或由淋巴或血液传播的恶性细胞扩散到局部淋巴结并转移。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤的过程，开始于轻微的癌前变化，该变化在某些条件下可发展为瘤形成(neoplasia)。瘤形成病变可呈克隆性演变，并发展出侵袭、生长、转移和异质性的增加的能力，尤其是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的情况下。目前的癌症治疗可包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者的肿瘤细胞。癌症治疗的最新进展由Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11，628
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630(2014)中讨论。
[0006]目前所有的癌症治疗方法都给患者带来了明显的缺点。例如，由于患者的健康，手术可能是禁忌的，或者可能是患者不能接受的。此外，手术可能不能完全清除肿瘤组织。只有当肿瘤组织比正常组织对放射表现出更高的敏感性时，放射治疗才有效。放射治疗也常常引起严重的副作用。激素治疗很少作为一种单一药物给药。虽然激素治疗会是有效的，但常常在其他治疗方法清除了大部分癌细胞后，将其用于预防或延缓癌症复发。
[0007]尽管有多种化疗药物可用，但化疗有许多缺点。几乎所有的化疗药物都是有毒的，并且化疗会引起严重的，而且常常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使联合应用化疗药物，许多肿瘤细胞对化疗药物有耐药性或产生耐药性。事实上，那些对治疗方案中使用的特定化疗药物耐药的细胞往往证明对其他药物耐药，即使这些药物的作用机制与特定治疗中所用的药物不同。将这种现象称为多向耐药或多药耐药。由于耐药性，许多癌症证明或变得是标准化疗治疗方案难治的。
[0008]血液恶性肿瘤(Hematological malignancies)是起源于造血组织例如骨髓或免疫系统细胞的癌症。血液恶性肿瘤的示例是白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。血液恶性肿瘤更具体的示例包括但不限于急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B
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细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
[0009]各种可能的药物组合物(例如包含不同赋形剂的口服制剂)为给定的药物化合物产生物理和化学性质的潜在多样性。药物组合物的发现和选择对于开发一种有效、稳定和
可市售的药品具有重要意义。
[0010]3.概述
[0011]本文提供了药物组合物(例如口服制剂)，其包含化合物1：
[0012][0013]或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的混合物，以及载体或稀释剂。化合物1具有化学名称(S)
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二氧代哌啶
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基)
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吗啉代氮杂环丁烷
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基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉
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二酮。本文还提供了制备药物组合物的方法。化合物1或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或其药学上可接受的盐也统称为“化合物A”。
[0014]在一实施方案中，载体或稀释剂是甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素或其混合物。在一实施方案中，载体或稀释剂是甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、甘露醇和纤维素的混合物或者甘露醇和淀粉的混合物。在一实施方案中，载体或稀释剂是甘露醇和淀粉的混合物。在一些实施方案中，术语“载体”或“稀释剂”可与术语“粘合剂”互换使用。
[0015]本文提供的药物组合物是用于动物或人类的有用制剂。因此，本文的实施方案包括这些药物组合物作为最终药物产品的用途。某些实施方案提供了用于制备具有改善性质的最终剂型的药物组合物，所述性质例如，粉末流动性、压实性、压片性、稳定性和赋形剂相容性等，这些性质是最终药品的生产、加工、配制和/或储存所需要的。
[0016]还提供了配制用于通过适当途径和方式施用的药物组合物，其包含有效浓度的化合物A(例如本文提供的化合物1)。在一实施方案中，药物组合物是口服制剂。在一实施方案中，药物组合物是速释(IR)口服制剂。
[0017]在一实施方案中，药物组合物递送对治疗血液恶性肿瘤有效的量。在一实施方案中，药物组合物递送有效预防血液恶性肿瘤的量。在一实施方案中，药物组合物递送对改善血液恶性肿瘤有效的量。
[0018]在一实施方案中，血液恶性肿瘤是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B
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细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T
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细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
[0019]在一实施方案中，药物组合物递送对治疗非霍奇金淋巴瘤有效的量。在一实施方案中，药物组合物递送对预防非霍奇金淋巴瘤有效的量。在一实施方案中，药物组合物递送对改善非霍奇金淋巴瘤有效的量。
[0020]本文还提供了将本文提供的药物组合物单独或与利妥昔单抗联合用于治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。在一实施方案中，该方法用于治疗NHL。在一实施方案中，该方法用于预防NHL。在一实施方案中，该方法用于管理本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含化合物1:或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的混合物，以及载体或稀释剂。2.权利要求1的药物组合物，其还包含崩解剂、助流剂、润滑剂或其混合物。3.权利要求1或2的药物组合物，其中载体或稀释剂是甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素或其混合物。4.权利要求3的药物组合物，其中载体或稀释剂是甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、甘露醇和纤维素的混合物或者甘露醇和淀粉的混合物。5.权利要求4的药物组合物，其中载体或稀释剂是甘露醇和淀粉的混合物。6.权利要求5的药物组合物，其包含：1)化合物1或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其量为大约0.05％w/w至大约2％w/w；2)甘露醇和淀粉混合物，其量为大约85％w/w至大约99.7％w/w；3)崩解剂，其量为大约0％w/w至大约6％w/w；4)助流剂，其量为大约0％w/w至大约2％w/w；5)润滑剂，其量大约为0％w/w至大约10％w/w。7.权利要求6的药物组合物，其中化合物1或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐是化合物1的盐酸盐。8.权利要求7的药物组合物，其中化合物1的盐酸盐是结晶的化合物1盐酸盐。9.权利要求7的药物组合物，其中化合物1盐酸盐的特征为XRPD图，其包括在大约15.1、16.3、和20.7
°
2θ处的峰。10.权利要求6
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9中任何一项的药物组合物，其中化合物1或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的量为大约0.1％w/w至大约1％w/w。11.权利要求10的药物组合物，其中化合物1或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的量为大约0.14％w/w至大约0.71％w/w。12.权利要求6
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11中任何一项的药物组合物，其中淀粉是预胶化淀粉。13.权利要求6
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12中任何一项的药物组合物，其中甘露醇的量为大约67％w/w至大约77％w/w，而淀粉的量为大约18％w/w至大约22％w/w。14.权利要求6
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12中任何一项的药物组合物，其中甘露醇和淀粉混合物的量为大约90％w/w至大约95％w/w。15.权利要求14的药物组合物，其中甘露醇的量为大约71％w/w至大约74％w/w，而淀粉的量为大约19％w/w至大约21％w/w。16.权利要求6
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12中任何一项的药物组合物，其中甘露醇和淀粉混合物的量为大约91.5％w/w至大约93％w/w。
17.权利要求16的药物组合物，其中甘露醇的量为大约71.5％w/w至大约73％w/w，而淀粉的量为大约20％w/w。18.权利要求6
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12中任何一项的药物组合物，其中淀粉与甘露醇的重量比为大约1:3至大约1:4。19.权利要求18的药物组合物，其中淀粉与甘露醇的重量比为大约1:3.6。20.权利要求6
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19中任何一项的药物组合物，其中崩解剂为交聚维酮。21.权利要求6
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20中任何一项的药物组合物，其中崩解剂的量为大约1％w/w至大约5％w/w。22.权利要求21的药物组合物，其中崩解剂的量为大约3％w/w。23.权利要求6
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22中任何一项的药物组合物，其中助流剂是二氧化硅。24.权利要求6
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23中任何一项的药物组合物，其中助流剂的量为大约0.5％w/w至大约1.5％w/w。25.权利要求24的药物组合物，其中助流剂的量为大约1％w/w。26.权利要求6
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25中任何一项的药物组合物，其中润滑剂是硬脂富马酸钠、硬脂酸或硬脂酸镁。27.权利要求6
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26中任何一项的药物组合物，其中润滑剂的量为大约1.5％w/w至大约7.5％w/w。28.权利要求27的药物组合物，其中润滑剂的量为大约3％w/w至大约5％w/w。29.权利要求6的药物组合物，其包含：1)大约0.14％w/w的量的化合物1盐酸盐；2)大约72.86％w/w的量的甘露醇和大约20％w/w的量的预胶化淀粉；3)大约3％w/w的量的交聚维酮；4)大约1％w/w的量的二氧化硅；和5)大约3％w/w量的硬脂富马酸钠。30.权利要求29的药物组合物，其具有大约75mg的总重量。31.权利要求30的药物组合物，将其包含于4号胶囊中。32.权利要求6的药物组合物，其包含：1)大约0.71％w/w的量的化合物1盐酸盐；2)大约72.29％w/w的量的甘露醇和大约20％w/w的量的预胶化淀粉；3)大约3％w/w的量的交聚维酮；4)大约1％w/w的量的二氧化硅；和5)大约3％w/w量的硬脂富马酸钠。33.权利要求32的药物组合物，其具有大约75mg的总重量。34.权利要求33的药物组合物，将其包含在4号胶囊中。35.权利要求32的药物组合物，其具有大约225mg的总重量。36.权利要求35的药物组合物，将其包含在1号胶囊中。37.权利要求6的药物组合物，其包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：