关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法：将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相；将硫酸羟氯喹与明胶加入水中获得水相；将水相滴入油相中，搅拌乳化，形成W/O型乳剂；将W/O型乳剂转入冰浴中，加入固化剂进行交联固化；然后加入异丙醇脱水，抽滤、洗涤、干燥，即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。本发明专利技术所制得的羟氯喹微球可稳定持续的释放药物达48h以上，获得了缓释的制剂，可减少给药次数，降低总用药量，可提高患者的顺应性，临床应用潜力好。床应用潜力好。床应用潜力好。

Hydroxychloroquine sulfate sustained-release microspheres for intra-articular injection and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂
，具体涉及了一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是一种4
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氨基喹啉类抗疟药，目前收录该药物最新版的国外主要药典为USP
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NF2021(Issue 2)和EP10.4。其初始被用于疟疾，而后在治疗皮肤及结缔组织疾病中的作用被认识并广泛应用。主要用于疟疾的预防及治疗、类风湿关节炎及红斑狼疮等疾病。
[0003]类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是常见的慢性地、全身性自身免疫性疾病，该疾病原因尚未明确，主要表现为慢性滑膜炎即软骨破坏，患者常有持续性关节疼痛、肿胀等临床表现，并可能致残。目前RA无根治药物，目前临床上常用的药物为非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素及改善病情抗风湿药(DMARDs)等。硫酸羟氯喹即属于DMARDs，具有较好的抗炎作用，美国风湿病学会(ACR)推荐其作为系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)的基础治疗用药。
[0004]虽然HCQ较为安全，但因治疗RA一般需要长期用药，目前我国上市的HCQ为片剂，成人的起始剂量为400
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600mg QD/BID，维持剂量为200～400mg QD/BID，需要长期用药，一般在治疗6个月后进行疗效评估。由此可知HCQ在治疗RA时需要口服大量药物。美国FDA在HCQ片的说明书中列出了常见的不良反应，主要涉及视觉、皮肤、胃肠道、中枢神经系统、神经肌肉、心血管系统、血液学、肝脏和过敏反应等多个系统。临床多见的不良反应为药物眼底沉积导致的眼底病变或视野缺损、皮肤病变等。不良反应是限制其使用的重要原因。多系统不良反应的发生与其药代动力学相关：口服后迅速且几乎全部被吸收；且半衰期长，可在体内蓄积。
[0005]与全身给药途径相比，关节腔注射可使药物直接作用于关节，局部给药可大大降低药物的使用剂量，避免全身给药带来的全身各系统不良反应。但关节腔给药时也需考虑药物从关节间隙快速清除的问题。临床常用的溶液型注射剂通过关节腔注射后能迅速渗漏进入血液循环，药物的关节腔滞留时间短，需反复给药，增加不适与感染几率。快速清除引起的全身吸收也可能导致严重的毒副作用。药物微粒的粒径与其在关节腔的滞留时间关系密切，研究表明，尺寸小于250nm的颗粒可从关节腔中自由逃逸。
[0006]因此，上述现有技术至少存在如下技术问题：关节腔注射用药的尺寸过小导致关节腔滞留时间短、快速清除引起的全身吸收导致毒副作用。
[0007]尺寸合适的微球制剂可延长药物的关节腔滞留时间。明胶是一种常见的药用辅料及生物医用材料，具有合成材料无法比拟的生物相容性及可生物降解性。
[0008]微球的质量评价由载药量和包封率相关，载药量越高，需使用的药品越少；包封率越高说明制备工艺越好。提高所制备微球的载药量和包封率是也要解决的关键问题之一。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是制备一种可缓慢释放的关节腔注射用HCQ微球。在制备过程中，获得大于250nm的微球，降低药物颗粒在关节腔的逃逸现象发生，降低HCQ全身给药的多系统毒副作用。
[0010]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0011]一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球的制备方法，所述方法为：
[0012](1)将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相；
[0013](2)将硫酸羟氯喹与明胶加入水中，分散均匀，获得水相；
[0014](3)将水相滴入油相中，在50～60℃条件下(优选55℃)搅拌乳化，形成W/O型乳剂；
[0015](4)将W/O型乳剂转入冰浴中，加入固化剂进行交联固化；然后加入异丙醇脱水，抽滤、洗涤、干燥，即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。
[0016]进一步，所述步骤(1)中，表面活性剂为司盘80。
[0017]所述步骤(1)中，有机溶剂为液体石蜡。
[0018]所述步骤(1)中，有机溶剂的体积用量以表面活性剂的质量计为30～40mL/g。
[0019]所述步骤(2)中，硫酸羟氯喹与明胶的质量比为1:1～4，优选为1:3。
[0020]所述步骤(2)中，水的体积用量以明胶的质量计为10～15mL/g。
[0021]进一步地，所述步骤(3)中，油相和水相的体积比为4～15:1，优选为7:1。
[0022]所述步骤(3)中，搅拌乳化的时间为20～30min，优选20min。
[0023]所述步骤(4)中，固化剂为戊二醛。
[0024]固化剂加入的时间为转入冰浴后的5min～10min后，优选5min后。
[0025]固化剂戊二醛的体积与W/O型乳剂的体积比为0.01～0.5：1，优选0.5～0.2：1。
[0026]交联固化时，搅拌转速为1200rpm。交联固化的时间一般为1～2h。
[0027]异丙醇的体积与W/O型乳剂的体积比为0.5～1：1。
[0028]脱水时间一般为30～40min。
[0029]所述步骤(4)中，洗涤一般用异丙醇冲洗。
[0030]本专利技术还提供按上述制备方法制备得到的关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球，微球的粒径分布中40～50微米的占比为60％以上。
[0031]本专利技术还提供关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球在制备类风湿性关节炎的关节腔注射药物中的应用。
[0032]与现有的羟氯喹口服制剂相比，本专利技术提供的HCQ微球制备方法的优势在于：
[0033]本专利技术所提供的微球采用正交试验的方法获得了载药量与包封率均较高的处方比例，微球外形光滑、粒径分布均一。所制备得到的HCQ微球平均粒径为43.7μm，适合于关节腔注射，能防止药物颗粒从关节间隙快速清除；可延长药物在关节腔的滞留时间，可达48h以上，从而发挥更长时间的抗炎作用，减少给药频率及给药剂量，提高患者的顺应性。临床应用潜力好。
附图说明
[0034]图1为实施例1制备的HCQ微球的扫描电镜图。
[0035]图2为实施例制备的HCQ微球和HCQ溶液的体外释放曲线，其中的小图是4小时内体
外释放曲线的放大图。图2中，(
▲
)代表HCQ微球；(
●
)代表HCQ溶液。
具体实施方式
[0036]下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的详细说明，但不应理解为对本专利技术的限制。在一定范围内，对专利技术方法、步骤及条件所做的修改或替换，均属于专利技术范围。其中未注明具体条件的方法及未说明配方的试剂均按照药学领域常规条件。
[0037]实施例1
[0038]HCQ微球的制备
[0039]将200mg HCQ溶于2ml明胶溶液(明胶溶液按以下方法制得：称取0.6g明胶放入50ml烧杯中加入6ml水)中，制得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球的制备方法，其特征在于，所述方法为：(1)将表面活性剂溶于有机溶剂中形成油相；(2)将硫酸羟氯喹与明胶加入水中，分散均匀，获得水相；(3)将水相滴入油相中，在50～60℃条件下搅拌乳化，形成W/O型乳剂；(4)将W/O型乳剂转入冰浴中，加入固化剂进行交联固化；然后加入异丙醇脱水，抽滤、洗涤、干燥，即得关节腔注射用硫酸羟氯喹缓释微球。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述表面活性剂为司盘80，所述有机溶剂为液体石蜡。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂的体积用量以表面活性剂的质量计为30～40mL/g。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，硫酸羟氯喹与明胶的质量比为1:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李曼，唐扣明，谢宁，沈毅，唐景玲，任金妹，吴赵莉，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院青浦分院上海市青浦区中心医院，
类型：发明
国别省市：