成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用。一种式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术化合物具有FGFR4激酶抑制剂的作用，可以用于制备治疗肿瘤疾病的药物，特别是治疗肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌或横纹肌肉瘤的药物。肉瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】
成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体4(Fibroblast Growth Factor Receptor 4,FGFR4)是一种受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases,RTK)，属于FGFR家族的一种亚型。人类FGFR家族包括了FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种典型的亚型。生理条件下，它们可以与相应的成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)高亲和力地特异性结合，导致相邻两个FGFR分子二聚化并激活，从而介导细胞信号传导，参与胚胎发育、器官形成、血管生成、组织稳态、组织修复和炎症反应等诸多重要的生理过程(Haugsten E M等.Molecular Cancer Research,2010,8(11):1439
‑
1452；Brooks A N等.Clinical Cancer Research,2012,18(7):1855
‑
1862；Turner N等.Nature Reviews Cancer,2010,10(2):116
‑
129)。
[0003]在正常生理条件下，FGF19是重要的代谢调节因子；在病理条件下，FGF19可能与多种癌症的发生发展相关。目前认为FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体，FGF19可以利用β
‑
Klotho作为辅助因子与FGFR4结合并激活下游信号(Goetz R等.Nature Reviews Molecular Cell Biology,2013,14(3):166
‑
180)。研究发现FGFR4在多种肿瘤中异常激活，其中包括FGFR4在多种人类癌症中如乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤的过表达(Levine K M等.Pharmacology&Therapeutics,2020,214:107590)；在横纹肌肉瘤中FGFR4激酶结构域发现的N535K和V550E突变(Shern J F等.Cancer Discovery,2014,4(2):216
‑
231；Taylor J G T等.Journal of Clinical Investigation,2009,119(11):3395
‑
3407)；FGFR4
‑
G388R与乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、软组织肉瘤和头颈部鳞状细胞癌等多种癌症的发生、进展和预后有关(Bange J等.Cancer Research,2002,62(3):840
‑
847；Morimoto Y等.Cancer,2003,98(10):2245
‑
2250)；在肝细胞癌中发现FGF19的过表达(Miura S等.BMC Cancer,2012,12:56)。

技术实现思路

[0004]本专利技术利用计算机辅助药物设计手段，设计了一系列全新结构的成纤维细胞生长因子受体抑制剂。
[0005]本专利技术的另一目的是提供该成纤维细胞生长因子受体抑制剂的制备方法。
[0006]本专利技术的又一目的是提供该成纤维细胞生长因子受体抑制剂的应用。
[0007]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0008]一种式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中：
[0011]A为C6‑8芳基，5至8元杂芳基，C3‑8环烷基，3至8元杂环烷基或C3‑8环烯基；
[0012]B为苯基或杂芳基；
[0013]X选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或无中的一种；
[0014]Y选自
‑
NHCONH
‑
、
‑
NHCO或
‑
CONH
‑
中的一种；
[0015]L是指能与亲核试剂形成共价键的部分，选自有以下结构的基团：
[0016][0017]其中表示双键或者单键；
[0018]R1、R2和R3各自独立的选自氢、卤素、任选取代的C1‑4烷基或任选取代的杂环基烷基；
[0019]R4和R5选自氢、卤素、氰基、巯基、羟基、氨基、酰胺基、酯基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、任选取代的C1‑6烷基或任选取代的C1‑6烷氧基；
[0020]R6选自氯原子、氰基或选自以下结构的基团：
[0021][0022]R7选自氢、羟基、氰基、任选取代的C1‑4烷基或任选取代的杂环基烷基；
[0023]m为1或2；n为0，1，2，3或4；p为0，1，2，3或4
[0024]作为本专利技术的一种优选，所述的式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
[0025]其中：
[0026]A为吡啶环；
[0027]B选自苯基、吡啶基或吡嗪基；
[0028]X为
‑
O
‑
或无中的一种；
[0029]Y为
‑
NHCONH
‑
；
[0030]L选自其中R1、R2各自独立的选自氢，C1
‑
3的烷基，R3选自氢、卤素；
[0031]R4选自氢、C1
‑
3的烷基、C1
‑
3的烷氧基，卤素；
[0032]R5为三氟甲基；
[0033]R6选自氯原子、4
‑
甲基哌嗪基
‑1‑
亚甲基、4
‑
乙基哌嗪基
‑
1亚甲基、吗啉
‑1‑
亚甲基、吡咯
‑1‑
亚甲基；
[0034]n为1或2。
[0035]作为本专利技术的进一步优选，所述的式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
[0036]其中：
[0037]A为吡啶环；
[0038]B选自苯基、吡啶基或吡嗪基；
[0039]X为
‑
O
‑
或无中的一种；
[0040]Y为
‑
NHCONH
‑
；
[0041]L选自丙烯酰胺基、氯乙酰胺基、丁烯酰胺基、丁炔酰胺基、2
‑
氟丙烯酰胺基或丙酰胺基；
[0042]R4选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基；
[0043]R5为三氟甲基；
[0044]R6选自4
‑
甲基哌嗪基
‑1‑
亚甲基、4
‑
乙基哌嗪基
‑
1亚甲基；
[0045本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中：A为C6‑8芳基，5至8元杂芳基，C3‑8环烷基，3至8元杂环烷基或C3‑8环烯基；B为苯基或杂芳基；X选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或无中的一种；Y选自
‑
NHCONH
‑
、
‑
NHCO或
‑
CONH
‑
中的一种；L是指能与亲核试剂形成共价键的部分，选自有以下结构的基团：其中表示双键或者单键；R1、R2和R3各自独立的选自氢、卤素、任选取代的C1‑4烷基或任选取代的杂环基烷基；R4和R5选自氢、卤素、氰基、巯基、羟基、氨基、酰胺基、酯基、酰胺基、磺酰基、亚磺酰基、任选取代的C1‑6烷基或任选取代的C1‑6烷氧基；R6选自氯原子、氰基或选自以下结构的基团：R7选自氢、羟基、氰基、任选取代的C1‑4烷基或任选取代的杂环基烷基；m为1或2；n为0，1，2，3或4；p为0，1，2，3或4。2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：A为吡啶环；B选自苯基、吡啶基或吡嗪基；X为
‑
O
‑
或无中的一种；Y为
‑
NHCONH
‑
；L选自丁其中R1、R2各自独立的选自氢，C1
‑
3的烷基，R3选自氢、卤素；
R4选自氢、C1
‑
3的烷基、C1
‑
3的烷氧基，卤素；R5为三氟甲基；R6选自氯原子、4
‑
甲基哌嗪基
‑1‑
亚甲基、4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙丽萍，王敏，王雨薇，张谨阳，兰丽，王晨艳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：