用于抑制SCN9A表达的增强寡核苷酸制造技术

本发明专利技术涉及能够调节靶细胞中SCN9A表达的反义寡核苷酸。所述反义寡核苷酸与SCN9A mRNA杂交。本发明专利技术进一步涉及所述反义寡核苷酸的缀合物和药物组合物以及用于治疗或预防疼痛诸如外周疼痛的方法。如外周疼痛的方法。如外周疼痛的方法。

Enhanced oligonucleotides for inhibiting SCN9A expression

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制SCN9A表达的增强寡核苷酸


[0001]本专利技术涉及与人SCN9A互补的反义寡核苷酸(ASO)，其用于抑制SCN9A核酸的表达。SCN9A编码电压门控钠通道Na
v
1.7。SCN9A表达的抑制用于预防或治疗疼痛。

技术介绍

[0002]电压门控钠通道(Na
v
s)在可兴奋组织中起着至关重要的作用，它们的激活和开放导致动作电位的初始相位。Na
v
s贯穿打开、关闭和失活状态的循环，以及它们与其他离子通道的活动的精密配合的关系，导致细胞内离子浓度的精确控制。
[0003]Na
v
1.7是一种电压激活离子通道，几乎仅在小细胞外周感觉神经中表达。在感觉神经元中出现Na
v
1.7条件性敲除的小鼠表现出镇痛表型(Nassar et al.，2004，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Aug 24；101(34)：12706
‑
11)。Na
v
1.7在人类痛觉中的作用通过自发性疼痛综合征遗传性红斑性肢痛症(IEM)((Yang et al.，J Med Genet.2004；41(3)：171
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4)和阵发性极度疼痛症(PEPD)(Fertleman et al.，J Neurol Neurosurg Psychiatry.2006 Nov；77(11)：1294
‑
5)之间的关联以及这些患者的Na
v
1.7中的功能获得性突变得到证实(Cummins et al.，J Neurosci.2004；24(38)：8232
‑
8236)。对Na
v
1.7的进一步支持是通过鉴定导致先天性无痛症的功能丧失性突变产生的(Cox et al.，Nature AAA.2006；7121：894
‑
8)。这些发现导致了许多用于鉴定Na
v
1.7调节剂的小分子药物发现计划，但似乎找到具有高选择性和良好PK/PD特性的良好化合物一直具有挑战性。
[0004]US2016024208公开了针对Na
v
1.7的人抗体。
[0005]WO02083945涉及用于乳腺癌的治疗的具有针对SCN5A以及任选地还有SCN9A的特定区域的反义序列的合成寡核苷酸。
[0006]US2007/212685涉及鉴定镇痛剂的方法，并且提到将在SCN9A的细胞中调节基因表达或基因转录本水平的特定化合物包括反义核酸。
[0007]US2010273857A涉及用于通过局部施用抑制针对Na
v
1.7通道进行编码的氨基酸序列的表达或以其他方式抑制Nav1.7通道的功能的siRNA分子来治疗疼痛的方法、序列和核酸分子，并报告称，在背根神经节的外周感觉神经元中会发生Na
v
1.7通道水平和/或功能的局部抑制。
[0008]WO12162732涉及用于调节钠通道，特别是电压门控钠通道的新型筛选测定。
[0009]KR20110087436公开了一种SCN9A反义寡核苷酸。
[0010]Mohan等人公开了靶向Na
v
1.7的反义寡核苷酸，并且表征了ASO在啮齿动物的脊髓和背根神经节(DRG)中的药效学活性(Pain(2018)Volume 159
·
Number 1，p139
‑
149)。
[0011]WO18051175公开了靶向部分人SCN9A前体mRNA的一部分的SCN9A反义肽核酸寡核苷酸。肽核酸衍生物在细胞中有效诱导SCN9AmRNA的剪接变体，并且用于治疗涉及Na
v
1.7活性的疼痛或病症。
[0012]WO19243430公开了靶向SCN9A的LNA缺口聚体反义寡核苷酸。
[0013]因此，需要能有效抑制编码电压门控钠离子通道的核酸(诸如人SCN9A)的表达的
反义寡核苷酸治疗，诸如用于预防或治疗疼痛。
[0014]专利技术目的
[0015]本专利技术鉴定了能够抑制SCN9A的表达并且可用于医药，诸如用于预防或治疗疼痛的新型寡核苷酸，诸如镇痛剂。本专利技术的化合物可用于预防或治疗外周疼痛。

技术实现思路

[0016]本专利技术提供了与SCN9A核酸互补并且能够抑制SCN9A核酸的表达的反义寡核苷酸，及其在医药中的用途。
[0017]本专利技术提供了一种反义寡核苷酸，其与人SCN9A前体mRNA(如SEQ ID NO：1所示)的区域互补，诸如完全互补，该区域选自SEQ ID NO：1的核苷酸97704
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97732、103232
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103259、151831
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151847和151949
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152006。
[0018]本专利技术的反义寡核苷酸的长度通常为12至24个核苷酸，并且包含至少12个核苷酸的连续核苷酸序列，该连续核苷酸序列与人SCN9A前体mRNA(如SEQ ID NO：1所示)的区域互补，诸如完全互补，该区域选自SEQ ID NO：1的核苷酸97704
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97732、103232
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103259、151831
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151847和151949
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152006。
[0019]本专利技术提供长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其包含长度为10至30个核苷酸的连续核苷酸序列，其中该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列100％相同：SEQ ID NO：28至52；或其至少14个连续核苷酸。
[0020]本专利技术提供长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其包含长度为10至30个核苷酸的连续核苷酸序列，其中该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列100％相同：SEQ ID NO：28至52；或其至少15个连续核苷酸。
[0021]本专利技术提供长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其包含长度为10至30个核苷酸的连续核苷酸序列，其中该连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列100％相同：SEQ ID NO：28至52；或其至少16个连续核苷酸。
[0022]本专利技术提供了一种反义寡核苷酸，其包含与选自由以下项组成的组的序列100％相同的连续核苷酸序列：SEQ ID NO：28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39，或其至少14个连续核苷酸。
[0023]本专利技术提供了一种反义寡核苷酸，其包含选自由以下项组成的组的连续核苷酸序列：SEQ ID NO：28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38和39。
[0024]本专利技术提供了一种反义寡核苷酸，其包含与以下项100％相同的连续核苷酸序列：SEQ ID NO：29或其至少14、15、16或17个连续核苷酸。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.长度为10个至30个核苷酸的反义寡核苷酸，其包含长度为10个至30个核苷酸的连续核苷酸序列，所述连续核苷酸序列与选自SEQ ID NO：1的核苷酸97704
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97732、103232
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103259、151831
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151847和151949
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152006的人SCN9A前体mRNA的区域完全互补。2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与选自由SEQ ID NO：29、31、33、39、47和48组成的组的序列100％相同。3.根据权利要求1或2所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与选自由以下项组成的组的序列100％相同：SEQ ID NO：28
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52；或其至少14个连续核苷酸。4.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸不是选自由化合物ID NO29_33、39_13、48_9、29_33、39_13、48_9、29_33、39_13和48_9组成的组的反义寡核苷酸。5.反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸选自表1或表3所列的化合物。6.图1所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。7.图2所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。8.图3所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。9.图4所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。10.图5所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。11.图6所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。12.图7所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。13.图8所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。14.图9所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。15.图10所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。16.图11所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。17.图12所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。18.图13所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。19.图14所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。20.图15所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。21.图16所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。22.图17所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。23.图18所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。24.图19所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。25.图20所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。26.图21所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。27.图22所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。28.图23所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。29.图24所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。30.图25所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。31.图26所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。32.图27所示的反义寡核苷酸，或其药用盐。33.图28所示的反义寡核苷酸，或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕克，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：