伏硫西汀前药的药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种伏硫西汀前药的药物组合物及其制备方法与应用，所述伏硫西汀前药为晶体形式，包括微米晶或纳米晶。本发明专利技术制备的药物组合物可有效延长药物的作用时间，提高用药安全和患者的顺应性。安全和患者的顺应性。

Pharmaceutical composition of voltacetin prodrug and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
伏硫西汀前药的药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，涉及一种药物组合物，其包含伏硫西汀前药。

技术介绍

[0002]抑郁症在我国临床中具有较高的发病率，属于较为常见的心理障碍，致残率和复发率较高，具有较强的危害性。抑郁症在临床治疗过程中，患者预后较差，大量文献指出采用单一抗抑郁药物完成对患者疾病的治疗，患者完全缓解率相对较低，仅能够达到30％左右，而15％左右的患者会因自杀而死亡。在完全缓解的患者当中，拥有大约1/3的患者可能会在一年内复发，在抗抑郁治疗过程中，目前无相关的长效制剂上市。
[0003]氢溴酸伏硫西汀片，也称为氢溴酸沃替西汀片，于2013年9月由美国食品药品监督管理局(FDA)获批上市，于2017年11月在中国获批上市，用于治疗成人重度抑郁症。伏硫西汀一种多模式新型抗抑郁药，它通过两种不同的作用模式(抑制5
‑
羟色胺[5
‑
HT]转运体[SERT]的再摄取和调节5
‑
HT受体)，作用于六个药理学靶点(拮抗5
‑
HT3、拮抗5
‑
HT7、拮抗5
‑
HT1D、部分激动5
‑
HT1B、激动5
‑
HT1A、抑制5
‑
羟色胺转运体)发挥抗抑郁疗效。正是基于这种多模式的作用机制，氢溴酸伏硫西汀片在大量临床研究中均展现出理想的疗效。
[0004]专利CN201780066679.6公开了一种氢溴酸沃替西汀长效注射制剂，其通过对氢溴酸伏硫西汀进行湿磨，控制粒径进行肌肉注射，但氢溴酸盐对肌肉组织具有一定的刺激性，同时药物以氢溴酸伏硫西汀形式吸收，持续时间较短。
[0005]因此，提供一种刺激性小、吸收快、储存稳定好的沃替西汀制剂，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题在于克服现有技术中氢溴酸伏硫西汀的生物刺激性大且吸收时间短的缺陷，提供一种伏硫西汀制剂及其制备方法与应用。本专利技术将伏硫西汀修饰为伏硫西汀前药，并制备成药物组合物，所制备得到的药物组合物先在肌肉中水解，形成伏硫西汀后吸收，可达到更加长效治疗的效果，且减少了氢溴酸的刺激性，从而提高患者的依从性和更好的安全性；此外，本专利技术的药物组合物，具有较好的稳定性。
[0007]本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：
[0008]本专利技术提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有如下式I所示的伏硫西汀前药，所述伏硫西汀前药为晶体形式，包括微米晶或纳米晶。
[0009][0010]其中L为可离去基团，式I的伏硫西汀前药在体内可离去基团L，形成伏硫西汀；
[0011]在一些实施方案中，可离去基团L为
‑
L1‑
L2‑
R1，其中，
[0012]L1选自化学键或C1‑
C3亚烷基，所述C1‑
C3亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基，更优选为亚甲基；
[0013]L2选自化学键或者
‑
COO
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCONH
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
OCONH
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
，所述L2优选为
‑
COO
‑
；
[0014]R1为C0‑
C
30
的直链或支链烷基、C3‑
C
30
环烷基、C2‑
C
30
烯基、C6‑
C
30
芳基、C5‑
C
30
杂芳基；
[0015]其中连接基L1、L2、取代基R1可被一个或多个基团R2取代，所述R2选自卤素、氧代、C0‑
C
30
的直链或支链烷基、C3‑
C
30
环烷基、C2‑
C
30
烯基、C2‑
C
30
炔基、C6‑
C
30
芳基、C5‑
C
30
杂芳基、酰胺基、酯基、酰基、羟基、羧基、烷氧基、氰基，任选的两个R2可连接成环；
[0016]连接基L1、L2、取代基R1、R2中的一个或多个碳原子可被选自N、O、S的杂原子替代；
[0017]所述C0‑
C
30
的直链或支链烷基优选为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或C5‑
C
20
的烷基；所述C5‑
C
20
的烷基优选为C8‑
C
18
烷基，更优选为C
11
烷基，具体为正十一烷基；所述C0‑
C
30
的直链或支链烷基中碳数为0时表示取代基为H。
[0018]进一步，在一些实施方案中所述伏硫西汀前药为伏硫西汀月桂酸酯，结构如下式所示：
[0019][0020]本专利技术中，所述伏硫西汀前药可以参考WO2017162536A1中所描述的制备伏硫西汀前药的方法制备得到，例如本专利技术的伏硫西汀月桂酸酯可以按照WO2017162536A1说明书第9
‑
10页及实施例2的方法制备得到；对于本专利技术的的伏硫西汀前药，也可以通过本领域常见的其他方法，例如通过常见的化学修饰手段修饰伏硫西汀得到。
[0021]本专利技术中，所述伏硫西汀前药含量为0.1～80％，优选为1
‑
70％，更优选为1～50％，更进一步优选为1～40％，较佳的为3％、6％、9％、10％、12％、12.5％、15％、18.4％、20％、24％、26％、32％、34.2％、36％、38.8％或40％。
[0022]本专利技术中所称的微米晶为微米级晶体，纳米晶为纳米级晶体。
[0023]为获得较高的安全性，在本专利技术的微米晶粒径Dx(90)控制为0.05～150μm，优选为0.1～100μm，更优选为0.5～50μm或4～35μm，具体为0.5
±
1μm、4
±
1μm、10
±
1μm、22
±
1μm或
32
±
1μm，更具体为0.6μm、4.7μm、10.1μm、22.1μm或32.8μm。
[0024]纳米晶的粒径Dx(90)控制为0.05～1000nm、0.1～800nm、0.5～600nm、1～400nm、1～200nm、1～100nm和1～50nm中的一种或几种的组合。
[0025]本专利技术中，所述Dx(90)是指颗粒累积分布为90％的粒径。
[0026]本专利技术还提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物中含有如下式I所示的伏硫西汀前药，所述伏硫西汀前药为晶体形式，包括微米晶或纳米晶，其中L为可离去基团；优选地，可离去基团L为
‑
L1‑
L2‑
R1，其中，L1选自化学键或C1‑
C3亚烷基；L2选自化学键或者
‑
COO
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCONH
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
OCONH
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
O
‑
；R1为C0‑
C
30
的直链或支链烷基、C3‑
C
30
环烷基、C2‑
C
30
烯基、C6‑
C
30
芳基、C5‑
C
30
杂芳基；其中连接基L1、L2、取代基R1可被一个或多个基团R2取代，所述R2选自卤素、氧代、C0‑
C
30
的直链或支链烷基、C3‑
C
30
环烷基、C2‑
C
30
烯基、C2‑
C
30
炔基、C6‑
C
30
芳基、C5‑
C
30
杂芳基、酰胺基、酯基、烷酰基、羟基、羧基、烷氧基、氰基，任选的两个R2可连接成环；连接基L1、L2、取代基R1、R2中的一个或多个碳原子可被选自N、O、S的杂原子替代；更优选地，所述C1‑
C3亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基，优选为亚甲基；和/或，所述L2为
‑
COO
‑
；和/或，所述C0‑
C
30
的直链或支链烷基为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或C5‑
C
20
的烷基；所述C5‑
C
20
的烷基优选为C8‑
C
18
烷基，更优选为C
11
烷基，最优选为正十一烷基；优选地，所述伏硫西汀前药为伏硫西汀月桂酸酯，结构如下式所示：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物为混悬液或者所述组合物与水接触后能够形成混悬液；和/或，微米晶的粒径Dx(90)为0.05～150μm，优选为0.1～100μm，更优选为0.5～50μm或4～35μm，进一步优选为0.5
±
1μm、4
±
1μm、10
±
1μm、22
±
1μm或32
±
1μm，最优选为0.6μm、4.7μm、10.1μm、22.1μm或32.8μm；和/或，
纳米晶的粒径Dx(90)为0.05～1000nm、0.1～800nm、0.5～600nm、1～400nm、1～200nm、1～100nm和1～50nm中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述伏硫西汀前药含量为0.1～80％，优选为1
‑
70％，更优选为1～50％，更进一步优选为1～40％；和/或，药物组合物中至少包含一种表面活性剂；任选的所述药物组合物中还含有水。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂选自卤化烷基铵、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯酯、卵磷脂、阿拉伯胶、泊洛沙姆中的一种或多种；其中，卤化烷基铵优选为氯化烷基铵或溴化烷基铵中的一种或多种，更优选为氯化十六烷基铵、氯化十二烷基铵、溴化十六烷基铵、溴化十二烷基铵中的一种或多种；和/或，烷基硫酸盐优选为烷基硫酸钠中的一种或多种，更优选为辛烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或多种，进一步优选为十二烷基硫酸钠；和/或，烷基磺酸盐优选为烷基磺酸钠，更优选为十二烷基磺酸钠；和/或，烷基苯磺酸盐优选为烷基苯磺酸钠，更优选为十二烷基苯磺酸钠；和/或，聚山梨酯优选为聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯65、聚山梨酯85中的一种或多种，更优选为聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或多种，进一步优选为聚山梨酯20或聚山梨酯80；和/或，司盘优选为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘65、司盘85中的一种或多种；和/或，聚氧乙烯醚优选为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种，更优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油；和/或，聚氧乙烯酯优选为聚氧乙烯脂肪酸酯，更优选为聚氧乙烯硬脂酸酯；和/或，泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237、泊洛沙姆108中的一种或多种，更优选为泊洛沙姆188；优选地，表面活性剂选自泊洛沙姆188、聚山梨酯20、聚山梨酯80、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种，更优选为泊洛沙姆188、聚山梨酯20、聚山梨酯80、卵磷脂、十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯氢化蓖麻油，最优选为聚山梨酯20。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂含量为0.01～40％，优选为0.01～30％，更优选为0.01～20％，进一步优选为0.01～15％；
优选地，伏硫西汀前药与表面活性剂的重量比为0.01～60：1，优选为0.1～50：1，更优选为1～40：1，进一步优选为1～30：1，更进一步优选为1～20：1，最优选为1～15：1。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物中还包含稳定剂，稳定剂选自为纤维素类稳定剂、聚乙二醇中的一种或多种；纤维素类稳定剂优选为甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄健，董吉喆，李孝壁，赵娜，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：