用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药用盐。所述化合物充当toll样受体TLR7、TLR8和/或TLR9的拮抗剂，并因此可用于治疗全身性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎。(SLE)和狼疮肾炎。(SLE)和狼疮肾炎。

Hydropyrido [1,2-a] pyrazine compounds for the treatment of autoimmune diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪化合物
[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。


[0002]自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20
‑
150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期的毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，L本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中R1为为为其中R4为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤素、硝基或氰基；R
4a
为C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R5、R
5a
和R
5b
独立地选自H和氘；R6为H或卤素；R2为C1‑6烷基；R3为((氨基(C1‑6烷氧基)吡咯烷基)苯基)氮杂环丁烷基、(氨基(C1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基、(氨基(C1‑6烷氧基)吡咯烷基)吡啶基氧基、(氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷基)吡啶基、(氨基氮杂环丁烷基)吡啶基、(吗啉基C1‑6烷基)苯基、(吗啉基C1‑6烷基)苯基氨基、(哌嗪基苯基)氮杂环丁烷基、(哌嗪基苯基)C1‑6烷基氨基、氨基卤代吡咯烷基、吗啉基苯基、吗啉基苯基氨基、哌嗪基苯基、哌嗪基吡啶基、哌嗪基吡啶基氧基、哌嗪基嘧啶基氧基或吡啶基哌
嗪基；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为其中R4为氰基；R5为H或氘。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为((3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)苯基)氮杂环丁烷
‑1‑
基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基氧基；(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基；(4
‑
吗啉
‑2‑
基甲基)苯基；(4
‑
吗啉
‑2‑
基甲基)苯基氨基；(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)氮杂环丁烷
‑1‑
基；(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)甲基氨基；(6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基)
‑3‑
吡啶基；2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑5‑
基氧基；3
‑
氨基
‑4‑
氟
‑
吡咯烷
‑1‑
基；4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基；4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基氨基；4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基；4
‑
吡啶基哌嗪
‑1‑
基；5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基氧基；5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基氧基；6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基或6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为甲基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为(吗啉基C1‑6烷基)苯基氨基、(哌嗪基苯基)氮杂环丁烷基、吗啉基苯基、吗啉基苯基氨基、哌嗪基吡啶基氧基或哌嗪基嘧啶基氧基。6.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为(4
‑
吗啉
‑2‑
基甲基)苯基氨基、(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)氮杂环丁烷
‑1‑
基、4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基、4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基氨基、6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基氧基或2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑5‑
基氧基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为其中R4为氰基；R5为H或氘；R2为C1‑6烷基；R3为(吗啉基C1‑6烷基)苯基氨基、(哌嗪基苯基)氮杂环丁烷基、吗啉基苯基、吗啉基苯基氨基、哌嗪基吡啶基氧基或哌嗪基嘧啶基氧基；或其药用盐。8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R1为其中R4为氰基；R5为H或氘；R2为甲基；R3为(4
‑
吗啉
‑2‑
基甲基)苯基氨基、(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)氮杂环丁烷
‑1‑
基、4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基、4
‑
吗啉
‑2‑
基苯基氨基、6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基氧基或2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑5‑
基氧基；或其药用盐。9.一种化合物，其选自：5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)甲基氨基]
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8S,9aS)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)甲基氨基]
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R)
‑4‑
甲基
‑8‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑8‑
[6
‑
[(3S,4S)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑8‑
[6
‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑4‑
甲基
‑8‑
[3
‑
(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8S,9aS)
‑4‑
甲基
‑8‑
[(5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)氧基]
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑8‑
[6
‑
[(3R,4S)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑8‑
[6
‑
[(3S,4R)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aS)
‑8‑
[6
‑
[(3R,4R)
‑3‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
吡咯烷
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑4‑
甲基
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8R,9aR)
‑4‑
甲基
‑8‑
(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)
‑
1,3,4,6,7,8,9,9a
‑
八氢吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]喹啉
‑8‑
甲腈；5
‑
[(4R,8...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建国，F，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：