一种偶氮化合物的制备及检测方法技术

本发明专利技术涉及一种偶氮化合物的制备及检测方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料经催化氢化反应，再氧化反应，制备得到目标化合物。本发明专利技术所提供的制备及分析检测方法，能够很好的获得目标化合物并且检测分析其含量，从而控制药品质量，提高用药安全性。提高用药安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种偶氮化合物的制备及检测方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种偶氮化合物的制备及检测方法。

技术介绍

[0002]米拉贝隆(Mirabegron)，化学名为(R)
‑2‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑
4'
‑
[2
‑
[(2
‑
羟基
‑2‑
苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，分子式为C
21
H
24
N4O2S，结构如下：
[0003][0004]米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3
‑
肾上腺素受体激动剂类药物，使用这种药物可使逼尿肌平滑肌在膀胱充盈
‑
排尿周期的存储期变得松弛，从而促进增加膀胱容量，主要用于治疗伴急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)。
[0005]米拉贝隆的生产工艺中可产生多种杂质，危害较大的杂质尤其是基因毒性杂质等，可能给人体带来危害，药品的安全存在隐患。因此，需要对可能的杂质进行充分研究。

技术实现思路

[0006]如下式所示的偶氮化合物E和氧化偶氮化合物C是米拉贝隆生产过程中可能生成的杂质。为了充分研究杂质的检测方法，杂质的影响等，需要制备得到杂质对照品。
[0007]本专利技术第一方面提供一种制备米拉贝隆偶氮杂质化合物E的方法。
[0008]一种制备化合物E的方法，包括：
[0009][0010][0011]1)在氢气、催化试剂存在条件下，化合物C在反应溶剂中发生还原反应，反应完毕，过滤，滤液蒸干，制得化合物D；
[0012]2)在惰性气体保护下，化合物D、碘化钠和次氯酸叔丁酯与乙腈混合，搅拌反应，反应结束，经后处理，制得化合物E。
[0013]步骤1)中，所述催化试剂选自钯碳、雷尼镍中的一种。在一些实施例中，所述催化剂为钯碳。在一些实施例中，所述催化剂为雷尼镍。
[0014]步骤1)中，所述催化试剂与化合物C的质量比可以为1:150
‑
1:250。在一些实施例
中，所述催化试剂与化合物C的质量比为1:200。
[0015]步骤1)中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施例中，所述反应溶剂为甲醇。在一些实施例中，所述反应溶剂为乙醇。在一些实施例中，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
[0016]步骤1)中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比可以为0.03g/mL
‑
0.08g/mL。在一些实施例中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.03g/mL
‑
0.05g/mL。在一些实施例中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.05g/mL
‑
0.08g/mL。在一些实施例中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.03g/mL。在一些实施例中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.05g/mL。在一些实施例中，所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.08g/mL。
[0017]步骤1)中，反应的反应温度可以为20℃
‑
40℃。在一些实施例中，所述反应温度为30℃。
[0018]步骤1)中，所述反应时间可以为12h
‑
24h。在一些实施例中，所述反应时间为16h。在一些实施例中，所述反应时间为18h。在一些实施例中，所述反应时间为20h。
[0019]步骤2)中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种。在一些实施例中，所述惰性气体为氮气。
[0020]步骤2)中，反应温度可以为20℃
‑
50℃。在一些实施例中，步骤2)中，反应温度为25℃、30℃或35℃。
[0021]步骤2)中，反应时间可以为3h
‑
8h。在一些实施例中，步骤2)中，反应时间为5h。
[0022]步骤2)中，所述碘化钠与化合物D的投料摩尔比为1:1
‑
3:1。在一些实施例中，所述碘化钠与化合物D的投料摩尔比为2:1。
[0023]步骤2)中，所述次氯酸叔丁酯与化合物D的投料摩尔比可以为1:1
‑
3:1。在一些实施例中，所述次氯酸叔丁酯与化合物D的投料摩尔比为2:1。
[0024]步骤2)中，所述后处理包括：将反应液过滤，滤饼再与醇类溶剂在60℃
‑
90℃打浆0.1h
‑
2h，过滤，干燥，制得化合物E。在一些实施例中，所述后处理包括：将反应液过滤，滤饼再与醇类溶剂在60℃
‑
80℃打浆0.5h，过滤，干燥，制得化合物E。在一些实施例中，所述后处理包括：将反应液过滤，滤饼再与醇类溶剂在65℃或78℃打浆0.5h，过滤，干燥，制得化合物E。
[0025]所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。在一些实施例中，所述醇类溶剂为甲醇。
[0026]在一些实施方式中，一种制备化合物E的方法，包括：1)在氢气、催化试剂存在条件下，化合物C在反应溶剂中发生还原反应，反应完毕，过滤，滤液旋转蒸发，制得化合物D；其中，所述催化试剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述催化试剂与化合物C的质量比为1:150
‑
1:250；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种；所述化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.03g/mL
‑
0.08g/mL；所述反应时间在12h
‑
24h以内；所述反应的反应温度为20℃
‑
40℃；2)在惰性气体保护下，化合物D、碘化钠和次氯酸叔丁酯与乙腈混合，搅拌反应，反应结束，经后处理，制得化合物E；其中，所述惰性气体为氮气、氩气中的一种；反应温度为20℃
‑
50℃；反应时间为3h
‑
8h；后处理包括：将反应液过滤，滤饼再用醇类溶剂在60℃
‑
90℃打浆0.1h
‑
2h，过滤，干燥，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0027]本专利技术提供的方法，能够简便地获得化合物E，得到的化合物E(即1,2
‑
双(4
‑
(2
‑
(((R)
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙基)氨基)乙基)苯基)偶氮)纯度大于95.0％或97.0％或98.0％或99.0％。
[0028]前述方法中，化合物C可以通过任何适宜的方法制备得到。
[0029]在一些实施方式中，一种制备化合物C的方法包括：在惰性气体保护下，化合物A与还原剂在反应溶剂中反应生成化合物B，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，搅拌反应，反应完毕，经后处理，得到化合物C；所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种。在一些实施方式中，一种制备化合物C的方法包括：在催化试剂、氢气存在条件下，化合物A在反应溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物E的方法，包括：1)在氢气、催化试剂存在条件下，化合物C在反应溶剂中发生还原反应，反应完毕，过滤，滤液蒸干，制得化合物D；2)在惰性气体保护下，化合物D、碘化钠和次氯酸叔丁酯与乙腈混合，搅拌反应，反应结束，经后处理，制得化合物E；所述惰性气体选自氮气、氩气中的至少一种。2.根据权利要求1所述的方法，所述催化试剂选自钯碳、雷尼镍中的至少一种；其中，所述催化试剂与化合物C的质量比为1:150
‑
1:250。3.根据权利要求1所述的方法，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种；化合物C与反应溶剂的质量体积比为0.03g/mL
‑
0.08g/mL。4.根据权利要求1所述的方法，步骤1)中反应的反应温度为20℃
‑
40℃，反应时间为12h
‑
24h；步骤2)中反应的反应温度为20℃
‑
50℃，反应时间为3h
‑
8h。5.根据权利要求1所述的方法，所述碘化钠与化合物D的投料摩尔比为1:1
‑
3:1；所述次氯酸叔丁酯与化合物D的投料摩尔比为1:1
‑
3:1。6.根据权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述后处理包括：将反应液过滤，滤饼再与醇类溶剂在60℃
‑
90℃打浆0.1h
‑
2h，过滤，干燥；其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。7.权利要求1所述的方法，还包括：在惰性气体保护下，化合物A与还原剂在反应溶剂中反应生成化合物B，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，搅拌反应，反应完毕，经后处理，得到化合物C；所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种；所述还原剂为锌粉和氯化铵；所述氯化铵与化合物A的投料摩尔比为1:1
‑
2:1，所述锌...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，许国彬，朱文民，廖守主，刘子健，罗会，杨小芹，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：