用于治疗恶性血液病的组合疗法制造技术

公开了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(3R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗恶性血液病的组合疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2019年10月14日提交的美国临时申请第62/914,592号的优先权权益，所述临时申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0003]尽管在治疗恶性血液病方面取得了很大进展，但许多患有此类癌症的患者仍忍受无法治愈的疾病。罹患急性髓性白血病(AML)的那些患者的治疗选项有限，并且五年生存率为约25％，其中超过60岁的患者对治疗反应不佳，并且中位生存期少于12个月。因此，重要的是继续为患有无法治愈癌症的患者寻找新的治疗。

技术实现思路

[0004]在一些实施方案中，公开了一种治疗诸如恶性血液病的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的AZD5153或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克(venetoclax)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的5
‑
阿扎胞苷。
[0005]在一些实施方案中，公开了用于治疗诸如恶性血液病的癌症的AZD5153或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用维奈托克或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用5
‑
阿扎胞苷。
[0006]在一些实施方案中，公开了用于治疗诸如恶性血液病的癌症的维奈托克或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用AZD5153或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用5
‑
阿扎胞苷。
[0007]在一些实施方案中，公开了一种药盒，所述药盒包括：第一药物组合物，其包含AZD5153或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；第二药物组合物，其包含维奈托克或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂；以及使用说明书。在一些实施方案中，所述药盒还包括5
‑
阿扎胞苷。
附图说明
[0008]图1展示了在AML的DFAM
‑
68555PDX模型中，在用媒介物、维奈托克(VEN)与5
‑
阿扎胞苷(5
‑
AZA)的组合和维奈托克(VEN)与AZD5153的组合处理72小时之后的存活AML细胞的数目。
[0009]图2展示了在AML的DFAM
‑
68555PDX模型中，在用媒介物、维奈托克(VEN)与5
‑
阿扎胞苷(5
‑
AZA)的组合和维奈托克(VEN)与AZD5153的组合处理14天之后的肿瘤负荷的降低。
具体实施方案
[0010]在一些实施方案中，公开了一种通过AZD5153与维奈托克以及任选的5
‑
阿扎胞苷的组合疗法来治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用
有效量的AZD5153或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法还包括施用5
‑
阿扎胞苷。
[0011]术语“AZD5153”是指化学名称为(3R)
‑4‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]‑
1,3
‑
二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮的化合物并且结构如下所示：
[0012][0013]AZD5153是一种基于二价三唑并哒嗪的溴结构域和额外终端域(BET)抑制剂。含溴结构域的蛋白质与多种疾病有关，并且作为治疗靶标具有重要意义。BET家族由称为BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的四种蛋白质组成，每种蛋白质均含有两个单独的溴结构域。BRD4尤其被视为治疗癌症(例如恶性血液病)的潜在药物靶标。
[0014]AZD5153的制备和使用公开于国际申请公开第WO 2016/016618号中，所述申请公开的内容以引用的方式整体在此并入。在一些实施方案中，向受试者施用游离碱AZD5153，即(3R)
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[2
‑
[4
‑
[1
‑
(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]‑
1,3
‑
二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮。在一些实施方案中，向受试者施用(3R)
‑4‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]‑
1,3
‑
二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者施用结晶AZD5153。在一些实施方案中，向受试者施用AZD5153的共晶，其中共形成分子为6
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸。结晶AZD5153和AZD5153的共晶的实例描述于WO 2016/016618中。
[0015]在一些实施方案中，口服施用AZD5153。在一些实施方案中，AZD5153以至多约40mg(例如，至多约5mg、至多约10mg、至多约15mg、至多约20mg、至多约25mg、至多约30mg、至多约35mg或至多约40mg AZD5153)的剂量一天一次(QD)或一天两次(BID)施用。在一些实施方案中，AZD5153以5mg BID或10mg QD的剂量施用。
[0016]维奈托克也称为GDC
‑
0199或ABT
‑
199，在化学上描述为4
‑
(4
‑
{[2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己
‑1‑
烯
‑1‑
基]甲基}哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
({3
‑
硝基
‑4‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基甲基)氨基]苯基}磺酰基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基氧基)苯甲酰胺)并具有以下化学结构：
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗恶性血液病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的(3R)
‑4‑
[2
‑
[4
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[1
‑
(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐和有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括与维奈托克或其药学上可接受的盐依序、分别或同时施用(3R)
‑4‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述恶性血液病选自急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。4.(3R)
‑4‑
[2
‑
[4
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[1
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(3
‑
甲氧基
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑4‑
哌啶基]苯氧基]乙基]
‑
1,3
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二甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗恶性血液病，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用维奈托克或其药学上可接受的盐。5.维奈托克或其药学上可接受的盐，其用于治疗恶性血液病，其中所述治疗包括分别、依序或同时施用(3R)
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[2
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[4
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[1
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(3
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甲氧基
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[1,2,4]三唑并[4,3
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b]哒嗪
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基)
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哌啶基]苯氧基]乙基]
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1,3
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二甲基
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哌嗪
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐。6.如权利要求4或5所述的用途，其中所述恶性血液病选自急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，以及慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。7.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：