一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，所述制备方法包括以下步骤：将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物。本发明专利技术提供的合成方法合成步骤简单，在无金属参与下实现了对双环硼酸酯和QPX7728Li及其中间体的合成，提供了一种绿色高效的合成方法。绿色高效的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，尤其涉及一种合成步骤简单的双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]自从认识到耐碳青霉烯(Carbapenem
‑
resistant)肠杆菌(Enterobacteriaceae)危害的多年来，世界卫生组织和其他公共卫生机构呼吁一直呼吁和鼓励发展新型抗生素。尽管近年来β
‑
内酰胺酶抑制剂组合疗法在实际治疗中发挥了重要作用，例如FDA批准的Avibactam(与Ceftazidime，2015)，Vaborbactam(与Meropenem，2017)，以及Relebactam(与Imipenem和Cilastatin，2019)；但是这些药物仅仅能解决了A类丝氨酸碳青霉烯酶的问题，对金属
‑
β
‑
内酰胺酶(例如NDM
‑
1)没有抑制活性，并且对Acinetobacter baumannii的D类酶(例如OXA
‑
23)也没有活性。因此，需要发展和寻找更加广谱的抑制剂。近几年很多文献报道双环硼酸酯类化合物可以同时对丝氨酸和金属
‑
β
‑
内酰胺酶具有抑制活性(J.Med.Chem.62,8544
‑
8556(2019))，特别是最近发现的化合物QPX7728(.Med.Chem.63,7491
–
>7507(2020).)对上述两种酶都展现出良好的抑制活性，药物动力学也表明此化合物具有静脉和口服应用的潜力。但是文献中报道的合成方法步骤较多(11步)或聚焦在金属催化的反应(WO2019/075084；Org.Process Res.Dev.2022.26,925
‑
935，DOI:10.1021/acs.oprd.1c00285)，严重影响后续相关研究的展开。因此，如何提供一种新型绿色、高效、便捷的QPX7728的合成方法，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0003]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用，尤其提供一种合成步骤简单的双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用。本专利技术提供的合成方法合成步骤简单，在无金属参与下实现了对双环硼酸酯和QPX7728Li及其中间体的合成，提供了一种绿色高效的合成方法。
[0004]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0005]第一方面，本专利技术提供了一种双环硼酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0006]将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物；
[0007]所述化合物1、双环硼酸酯类化合物的结构如下所示：
[0008][0009]其中X选自氧、氮或硫中任意一种，m、n独立地选自0或1，X选自氮时m为0，n为0或1；X选自氧时m为0，n为0；X选自硫时键为配位键，X选自氧或氮时键为单键。
[0010]R1选自氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中任意一种。
[0011]R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、酯基、酰基、砜基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氨基、取代或未取代的C6
‑
C12杂环基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中的任意一种。
[0012]所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立存在或相邻两者连接形成环C。
[0013]所述环C为取代或未取代的C3
‑
C6的脂肪环、取代或未取代的C3
‑
C6的脂肪杂环、取代或未取代的C6
‑
C12芳基、取代或未取代的C6
‑
C12杂环基中任意一种。
[0014]所述“相邻”表示取代基自身之间而非取代位点的位置关系，例如R1与R2相邻、R2与R3相邻，而R1与R3不相邻。
[0015]R8、R9独立地选自氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中的任意一种。
[0016]表示该化学键选自单键或双键。
[0017]表示当选自双键时选自顺式构型或反式构型。
[0018]碱的结构选自如下所示的任意一种：
[0019][0020]其中，R
a
、R
b
、R
c
独立地选自氢、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、氰基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6酰基、C1
‑
C6磺酰基、C6
‑
C12芳基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氨基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基氨基或C3
‑
C6含氮杂环基中任意一种。
[0021]上述制备方法通过采用特定的碱和硼试剂在无金属参与下能够由化合物1一步制得所述双环硼酸酯类化合物，制备方法简单绿色高效。
[0022]优选地，所述X选自氧，m为0，n为0、键为单键。
[0023]优选地，为双键。
[0024]优选地，所述R
a
、R
b
、R
c
独立地选自氢或C1
‑
C6烷基。
[0025]优选地，所述取代的取代基选自氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、酯基、酰基、砜基、卤素、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基、C6
‑
C12杂环基或C6
‑
C12芳基中任意一种。
[0026]优选地，所述双环硼酸酯类化合物选自以下结构中任意一种：
[0027][0028][0029]优选地，化合物1与碱、卤化硼的摩尔比为1:(1.05
‑
1.2):(1.05
‑
1.2)。
[0030]优选地，所述反应的温度为
‑
65～0℃。
[0031]优选地，所述反应的时间为1.5
‑
2.5h。
[0032]其中，化合物1与碱、卤化硼的摩尔比中，碱的份数可以是1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双环硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将化合物1与碱、卤化硼混合反应，得到所述双环硼酸酯类化合物；所述化合物1、双环硼酸酯类化合物的结构如下所示：其中X选自氧、氮或硫中任意一种，m、n独立地选自0或1；X选自氮时m为0，n为0或1；X选自氧时m为0，n为0；X选自硫时键为配位键，X选自氧或氮时键为单键；R1选自氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中任意一种；R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自氢、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、酯基、酰基、砜基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氨基、取代或未取代的C6
‑
C12杂环基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中的任意一种；所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立存在或相邻两者连接形成环C；所述环C为取代或未取代的C3
‑
C6的脂肪环、取代或未取代的C3
‑
C6的脂肪杂环、取代或未取代的C6
‑
C12芳基、取代或未取代的C6
‑
C12杂环基中任意一种；R8、R9独立地选自氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基中的任意一种；表示该化学键选自单键或双键；表示当选自双键时选自顺式构型或反式构型；碱的结构选自如下所示的任意一种：其中，R
a
、R
b
、R
c
独立地选自氢、C1
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C6烷基、C2
‑
C6烯基、氰基、卤素、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6酰基、C1
‑
C6磺酰基、C6
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C12芳基、取代或未取代的C1
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C6烷氨基、取代或未取代的C6
‑
C12芳基氨基或C3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：田平，李清华，彭裴颖，龚美玲，张贵山，林国强，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：