吡咯并吡啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为HPK1抑制剂的用途。为HPK1抑制剂的用途。为HPK1抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并吡啶类化合物及其应用
[0001]本专利技术要求2020年12月31日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011634152.9，专利技术名称为“吡咯并吡啶类化合物及其应用”以及2021年3月16日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110279390.0，专利技术名称为“吡咯并吡啶类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及一种新型的吡咯并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为HPK1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

技术介绍

[0003]癌症的一个主要特征是具有免疫逃避能力。肿瘤细胞通过多种复杂机制抑制机体免疫系统对其识别和攻击。为解除这种免疫抑制设计了多项肿瘤免疫治疗的策略，包括干扰负调控效应T细胞功能的机制，例如PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1和PDL1相互作用，在高表达PDL1的癌症细胞中解除对T淋巴细胞的免疫抑制，针对PD1或PDL1抑制剂抗体开发，在多种癌症类型中临床获益亦已得到证实。另外，阻断CD80/CD86同T细胞共抑制受体(CTLA
‑
4)间相互作用的治疗性抗体，能够促进各级淋巴组织内T细胞扩增。除了这些细胞表面相关蛋白，研究发现细胞内信号也参与免疫负调控，其中造血细胞内特异表达的HPK1(造血祖细胞激酶1，又称MAP4K1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞内免疫负调控。
[0004]研究发现人和小鼠细胞内HPK1失活常常伴随自身免疫疾病的发生，表明HPK1调控机体免疫耐受。比如，银屑病关节炎患者的外周单个核细胞(PBMC)以及系统性红斑狼疮患者的T细胞均发现HPK1表达下调(J Autoimmun 2011,37(3),180
‑
9)；小鼠模型实验发现HPK1缺失的小鼠更易发生自体免疫性脑膜炎(Nat Immunol 2007,8(1),84
‑
91)。体外研究证实，以抗原刺激来源于HPK1缺失的T和B淋巴细胞，有更强的激活效果(Cancer Immunol.Immunother.2010,59(3),419
‑
429)，表明HPK1负调控T和B淋巴细胞功能。此外，HPK1缺失的树突状细胞(DC细胞)表现出更有效的抗原递呈和T细胞激活特性，表明HPK1同样参与DC细胞的免疫调控。
[0005]T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)活化后，胞质HPK1被募集到细胞膜附近被激活,活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76或LAT，以此激活SLP76作为负调节蛋白14
‑3‑
3π的停靠位点，介导SLP76泛素化降解，最终导致TCR信号复合物的不稳定，从而下调TCR信号(J.Cell Biol.2011,195(5),839
‑
853)。研究还发现，HPK1可以被PGE2(前列腺素E2)以PKA依赖的方式激活，甚至也可能由肿瘤细胞表达的免疫抑制因子激活(Blood 2003,101(9),3687
‑
3689)。
[0006]同野生型相比，HPK1
‑
/
‑
小鼠对接种的同基因型肺癌肿瘤生长表现出较强的抑制生长作用。通过对T细胞移植小鼠模型的抗肿瘤免疫反应研究证实HPK
‑
/
‑
敲除的强抗肿瘤效应至少部分是T细胞依赖性的。而树突细胞在抗肿瘤活性上的贡献也通过来源于HPK1
‑
/
‑
缺陷
的小鼠骨髓的DC细胞移植实验得以证实(J.Immunol.2009,182(10),6187
‑
61)。近来，研究发现同野生型HPK转基因小鼠相比，催化酶失活的HPK1转基因小鼠同样能有效抑制胶质母细胞瘤GL261生长，以及能够增强抗
‑
PD1治疗MC38肿瘤的药效。因此，HPK1是一个潜在的抗肿瘤治疗靶点，开发针对HPK1激酶的小分子抑制剂无论作为单药还是联合其它免疫调控治疗策略在抗肿瘤治疗上的效果值得期待。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，
[0010]环Q选自5
‑
6元杂芳基或7
‑
11元杂环基；
[0011]当环Q选自7
‑
11元杂环基时，L1、R1均不存在；
[0012]当环Q选自5
‑
6元杂芳基时，L1不存在，或者L1选自C1‑
C6亚烷基、(C1‑
C3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3亚烷基)、(C1‑
C3亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)，且R1选自
[0013]R4、R5、R6、R7、R8独立地选自任选被R
a
取代的以下基团：NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；
[0014]R
13
不存在，或者R
13
相同或不同，每一个R
13
独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；
[0015]R2、R3独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，所述C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选被F、Cl、Br、I、CN取代；
[0016]X1、X4独立地选自CR9或N；
[0017]X2、X3独立地选自C(R
10
)(R
11
)或NR
12
；
[0018]R9、R
10
、R
11
独立地选自H、卤素、CN或任选被R
a
取代的以下基团：OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；
[0019]R
12
选自H或任选被R
a
取代的以下基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；
[0020]m、n独立地选自0、1或2；
[0021]p选自1、2、3或4；
[0022]每一个R
a
独立地选自卤素、CN、＝O或任选被R
b
取代的以下基团：OH、NH2、C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；
[0023]每一个R
b
独立地选自卤素、CN、＝O、C1‑
C3烷基、OH、O(C1‑
C3烷基)、NH2、NH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，环Q选自5
‑
6元杂芳基或7
‑
11元杂环基；当环Q选自7
‑
11元杂环基时，L1、R1均不存在；当环Q选自5
‑
6元杂芳基时，L1不存在，或者L1选自C1‑
C6亚烷基、(C1‑
C3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3亚烷基)、(C1‑
C3亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)，且R1选自R4、R5、R6、R7、R8独立地选自任选被R
a
取代的以下基团：NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；R
13
不存在，或者R
13
相同或不同，每一个R
13
独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；R2、R3独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，所述C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选被F、Cl、Br、I、CN取代；X1、X4独立地选自CR9或N；X2、X3独立地选自C(R
10
)(R
11
)或NR
12
；R9、R
10
、R
11
独立地选自H、卤素、CN或任选被R
a
取代的以下基团：OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；R
12
选自H或任选被R
a
取代的以下基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；m、n独立地选自0、1或2；p选自1、2、3或4；每一个R
a
独立地选自卤素、CN、＝O或任选被R
b
取代的以下基团：OH、NH2、C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基；每一个R
b
独立地选自卤素、CN、＝O、C1‑
C3烷基、OH、O(C1‑
C3烷基)、NH2、NH(C1‑
C3烷基)或N(C1‑
C3烷基)2；
条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘磊，刘扬，周峰，安杰，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：