一种2,3-二氢苯并[d]异噻唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物及其应用


[0001]专利技术属于医药
，涉及一种2，3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物及其应用。具体而言，该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等，系HIF
‑
2抑制剂，具有治疗癌症、炎症以及代谢性疾病的用途，临床应用前景巨大。

技术介绍

[0002]低氧诱导因子(Hypoxia induced factors，HIF)是Semenzaet等人于1992年首先发现。在缺氧条件下，对氧敏感的HIF
‑
α蛋白会积累并与HIF
‑
β之间形成异二聚体复合物。HIF
‑
α，β二聚体进一步与转录共激活因子(p300)蛋白相互作用，并与下游靶基因DNA上缺氧反应元件(HRE)结合，从而调节一系列生物体蛋白转录过程(如线粒体代谢，细胞生存增殖和血管生成等)来协调细胞对氧应激的适应性。
[0003]据报道，HIF驱动的转录活性已经涉及多种疾病，包括癌症，肺动脉高压，铁离子超载和炎性肠病等，尤其在VHL
‑
/
‑
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中，HIF
‑
2α已被证明是肿瘤生长的关键驱动蛋白。研究表明，超过90％的ccRCC患者存在VHL失活，而VHL充当E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基，会靶向降解 HIF蛋白来调节细胞对缺氧的应激。VHL功能缺失会使HIF
‑
2α在癌细胞中积累并转录激活下游靶基因，促进肿瘤细胞增殖和转移。因此，HIF
‑
2已成为治疗肾透明细胞癌的新靶标。
[0004]目前，靶向HIF
‑
2通路的药物按照作用机制大致可以分成4类：(1)调节HIF
‑
2α表达的药物，如化疗药托泊替康；(2)调节HIF
‑
2蛋白合成的药物，如2
‑
甲氧基雌二醇(2ME2)；(3)调控HIF
‑
2α积累与降解的药物，如HSP90抑制剂坦螺旋霉素和阿螺旋霉素；(4)靶向HIF
‑
2α/ARNT二聚化的小分子抑制剂，如PT
‑
2385(J.Med.Chem.2018,61,9691)、MK
‑
6482(PT
‑
2977)(J.Med.Chem.2019,62,6876)、THS
‑
044 (J.Am.Chem.Soc.2009,131,17647)、0X3(J.Med.Chem.2013,56,1739)和四氮唑并氢化嘧啶衍生物 (S,R)
‑
37(J.Med.Chem.2015,58,5930)等。前三类作用机制的药物虽然能产生HIF
‑
2抑制作用，但也同样抑制HIF
‑
1活性，容易产生毒副作用。另外，有研究表明，HIF
‑
1α和HIF
‑
2α对不同癌细胞的生长表现出不同甚至相反的作用。而第四类作用机制的HIF
‑
2α/ARNT二聚化抑制剂，他们能够特异性地结合于 HIF
‑
2α的PAS
‑
B结构域特有的空腔，具有HIF
‑
2的高度选择性。其中，MK
‑
6482(PT
‑
2977)小分子抑制剂已进入临床III期研究，用于治疗复发性胶质母细胞瘤、希佩尔林道综合征相关的肾透明细胞癌等。
[0005][0006]综上所述，HIF
‑
2α/ARNT二聚化小分子抑制剂已经显示出良好的前景，但是其结构类型仍然较为稀缺，因此，寻找和发现新型骨架的HIF
‑
2抑制剂，用于透明细胞肾细胞癌等肿瘤的治疗，具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种2，3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物，或其药学上可接受的盐及手性异构体，为新型HIF
‑
2抑制剂，具有显著的抗肾透明细胞癌活性。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采取了以下技术方案：
[0009]一种2,3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物，为具有如下结构通式a的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]式中：
[0012]R1选自被至少一个R
a
取代的C6‑
14
芳基、C5‑
14
杂环芳基、C3‑8环烷基以及C2‑6含氟烷基；其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或氰基；
[0013]R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；
[0014]X选自CH或N；
[0015]Y选自O或NR
b
，其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；
[0016]m为0或1；
[0017]R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基、 C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R3与R4共同形成羰基、硫代羰基或亚氨基；
[0018]R5选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C2‑6含氟烷基。
[0019]优选的，结构通式a中，R1为R
a
取代的苯基、吡啶基、环丁基；R
a
为氟、氯、氰基；R2为C1‑6烷基、 C1‑6含氟烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基；X为CH；Y为O；R3和R4分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基；或者R3与R4共同形成羰基、硫代羰基；R5为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基。
[0020]本专利技术还提供了一种为结构通式b所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0021][0022]式中：
[0023]R1选自被至少一个R
a
取代的芳基或杂芳基；其中R
a
选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或氰基；
[0024]R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基或C1‑6烷氧基；
[0025]R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基或C1‑6烷氧基；且 R3和R4不同时为氢；
[0026]或者R3与R4共同形成羰基或硫代羰基；
[0027]R5选自氢、C1‑6烷基或C2‑6含氟烷基。
[0028本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物，为具有如下结构通式a的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：式中：R1选自被至少一个R
a
取代的C6‑
14
芳基、C5‑
14
杂环芳基、C3‑8环烷基以及C2‑6含氟烷基；其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或氰基；R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；X选自CH或N；Y选自O或NR
b
，其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；m为0或1；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R3与R4共同形成羰基、硫代羰基或亚氨基；R5选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C2‑6含氟烷基。2.根据权利要求1所述的2,3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物，其特征在于，所述结构通式a中，R1为R
a
取代的苯基、吡啶基、环丁基；R
a
为氟、氯、氰基；R2为C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基；X为CH；Y为O；R3和R4分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基；或者R3与R4共同形成羰基、硫代羰基；R5为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基。3.根据权利要求2所述的2,3
‑
二氢苯并[d]异噻唑类化合物，其特征在于，为结构通式b所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：式中：R1选自被至少一个R
a
取代的芳基或杂芳基；其中R
a
选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或氰基；R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基或C1‑6烷氧基；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6含氟烷基或C1‑6烷氧基；且R3和R4不同时为氢；或者R3与R4共同形成羰基或硫代羰基；R5选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛荣，张冯敏，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：