一类化合物及其用于新型冠状病毒肺炎的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类化合物及其用于新型冠状病毒肺炎的医药用途，属于药学技术领域，该化合物为式I或式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，涉及制备预防和/或治疗与新型冠状病毒肺炎有关疾病的药物中的应用。炎有关疾病的药物中的应用。炎有关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一类化合物及其用于新型冠状病毒肺炎的医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类化合物及其用于新型冠状病毒肺炎的医药 用途，属于药学


技术介绍

[0002]自从SARS
‑
CoV
‑
2引起的COVID
‑
19爆发以来，它已夺走了全球数百万人的生命。此外，尽管先 前有人畜共患病暴发，但仍未批准针对紧密相关的冠状病毒，SARS
‑
CoV
‑
1或MERS
‑
CoV的抗病毒 药物或疫苗。对于COVID
‑
19的抗病毒药物的设计和开发，了解复制周期和关键基因组要素仍然至关 重要。冠状病毒是有包膜的，正义的，单链RNA病毒。两种病毒半胱氨酸蛋白酶3CLpro和PLpro 扮演关键的角色。3CLpro在所有冠状病毒中高度保守，并且在介导病毒复制和转录中起着重要作用， 因此被认为是理想的蛋白目标是开发广谱抗病毒药物。Cys145和His41是3CLpro催化位点的关键残 基。此外，3CLpro活性位点上有几个口袋，例如谷氨酰胺特异性S1位点，疏水性S2位点和小的S4 位点，这些共同为药物设计提供了充足的机会。SARS
‑
CoV
‑
2的PLpro可以抑制病毒复制并重新激活 固有的免疫应答。与SARS
‑
CoV PLpro相似，SARS
‑
CoV
‑
2的PLpro的活性位点包含经典的 Cys
‑
His
‑
Asp三元催化分子，Trp106的侧链位于氧阴离子孔内，并建议吲哚环氮参与在整个催化过 程中产生的带负电荷的四面体中间体的稳定化。

技术实现思路

[0003]LY1是一种新型有效的小分子抑制剂，是抗病毒候选新药。化学名为3
‑
((2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基) 氨基)
‑
5H
‑
萘并[1,8
‑
cd]异噻唑
‑5‑
酮1,1
‑
二氧化物，研究表明LY1可以有效抑制COVID
‑
19新冠肺炎 的病毒活性，同时在多次有效剂量下，它不会引起明显的毒性。结构式如下：
[0004][0005]因此LY1可以通过抑制3CLpro和PLpro的活性，可能成为COVID
‑
19新冠肺炎的治疗药物。
[0006]本专利技术合成一系列结构类似，对新冠肺炎有效的化合物。
[0007]本专利技术提供一系列化合物的制备方法，该制备方法高效实用经济、生产周期短，收率较高，易于 工业化生产。
[0008]本专利技术验证了系列化合物抗新冠肺炎活性，对化合物LY1进行了系统的验证，为抗新冠药物提 供潜在药物分子。
[0009]技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0010]一种化合物，所述化合物的结构式如下
[0011][0012]本专利技术采用的技术方案为：
[0013]第一方面，提供一类化合物，为式I或式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯：
[0014][0015]其中，A环可以是五、六、七元饱和或者不饱和环，环内存在一到两个杂原子，杂原子指N、O、 S；
[0016]R1为一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨 基、羧基或C1～C3烷氧酰基；
[0017]R2为一个或者两个取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、所述卤素指氟、氯、 溴或碘。
[0018]R3为取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～ C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘。
[0019]R4为一个或多个取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、 羧基或C1～C3烷氧酰基，芳香族、杂芳族、环或杂环，所述卤素指氟、氯、溴或碘、羧基或C1～C3烷氧酰基，芳香族、杂芳族、环或杂环，所述卤素指氟、氯、溴或碘、
[0020]在一些实施例中，A环吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、 噻唑基、苯环、、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、作为优选为 苯环。所述R1为一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝 基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，作为优选为氢。
[0021]所述R2为一个或者两个取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或C1～
C3 烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘，作为优选为甲基。
[0022]所述R3为取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基 或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘，作为优选为氢、甲基、羟基、卤素。
[0023]所述R4为一个或多个取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、 氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，芳香族、杂芳族、环或杂环，氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，芳香族、杂芳族、环或杂环，所述卤素指氟、氯、溴或碘，、作为优选为
[0024]在上述优选的基础上，化合物为3
‑
((2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
5H
‑
萘并[1,8
‑
cd]异噻唑
‑5‑ꢀ
酮1,1
‑
二氧化物，简称化合物LY1，结构式如下
[0025][0026]药理实验证明，该化合物对新冠病毒有明显的抑制作用。
[0027]本专利技术的目的之一在于提供式I/式II通式所示的化合物的制备方法，合成路线如下：
[0028][0029]本专利技术的另一目的在于提供化合物LY1的制备方法，合成路线如下：化合物LY1的制备方法， 其特征在于，合成路线如下：
[0030][0031]包括：
[0032](1)(化合物1)1
‑
萘磺酰氯经取代反应制得(化合物2)1
‑
萘磺酰胺；
[0033](2)(化合物2)1
‑
萘磺酰胺经氧化反应制得(化合物3)5，8
‑
二氧代
‑
二氢萘；
[0034](3)(化合物3)5，8
‑
二氧代
‑
二氢萘再与(化合物4)叔丁基4
‑
(2
‑
氨基苯基)哌嗪
‑1‑
甲酸酯发 生取代反应得到(化合物5)(4
‑
(2
‑
((1,4
‑
二氧代
‑5‑
氨磺酰基
‑
1,4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类化合物，为式I或式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯：其中，A环为五、六、七元饱和、不饱和碳环或杂环，杂环环内存在一到两个杂原子，杂原子各自独立地选自N、O、S；R1为一个或多个取代基，各自独立地选自氢、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基；R2为取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘；R3为取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，所述卤素指氟、氯、溴或碘；R4为一个或多个取代基，选自氢、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、硝基、氨基、羧基或C1～C3烷氧酰基，芳香族、杂芳族的碳环或杂环，杂环环内存在一到两个杂原子，杂原子各自独立地选自N、O、S；所述卤素指...

【专利技术属性】
技术研发人员：余文颖，来茂德，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：