邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用，具体而言，该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等，系HIF

【技术实现步骤摘要】
邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用。具体而言，该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等，系HIF
‑
2抑制剂，具有治疗癌症、炎症、耐缺氧以及代谢性疾病的用途，临床应用前景巨大。

技术介绍

[0002]肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)简称肾癌，又称肾腺癌，是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。近年来，肾细胞癌的发生率持续增长，全球范围内每年约有134000例患者因其死亡。肾细胞癌的病理类型主要包括肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)、嫌色肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)等。其中，ccRCC是肾癌的最常见形式(85％)，其是由于遗传易感性、体细胞突变或甲基化而使肿瘤抑制因子(von Hippel
‑
Lindau，VHL)失活，而VHL充当E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基，会靶向降解低氧诱导因子(Hypoxia induced factors，HIF)，调节细胞对缺氧的应激。VHL功能缺失会使HIF在癌细胞中积累并转录激活下游靶基因，促进肿瘤增殖和转移。
[0003]目前针对晚期ccRCC的靶向治疗药物以索拉菲尼、舒尼替尼为代表的VEGFR抑制剂为主，但这些药物主要是作用于下游促新生血管生成的因子，具有较强的心脏毒性，并且容易产生耐药性。研究表明，HIF
‑
2可调控细胞增殖、代谢、血管生成以及肿瘤转移等多种生理过程，与多种癌症的不良预后有关。尤其在VHL的肾透明细胞癌ccRCC中，HIF
‑
2被认为是肿瘤生长的关键驱动蛋白，因此，HIF
‑
2已成为治疗肾透明细胞癌的新靶标。
[0004]目前，靶向HIF
‑
2通路的药物按照作用机制大致可以分成4类：(1)调节HIF
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2α表达的药物，如化疗药托泊替康；(2)调节HIF
‑
2蛋白合成的药物，如2
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甲氧基雌二醇(2ME2)；(3)调控HIF
‑
2α积累与降解的药物，如HSP90抑制剂坦螺旋霉素和阿螺旋霉素；(4)靶向HIF
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2α/ARNT二聚化的小分子抑制剂，如PT
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2385(J.Med.Chem.2018,61,9691)、MK
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6482(PT
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2977)(J.Med.Chem.2019,62,6876)、THS
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044(J.Am.Chem.Soc.2009,131,17647)、0X3(J.Med.Chem.2013,56,1739)和四氮唑并氢化嘧啶衍生物(S,R)
‑
37(J.Med.Chem.2015,58,5930)等。前三类作用机制的药物虽然能产生HIF
‑
2抑制作用，但对于HIF
‑
1也有抑制作用，没有选择性，但是研究表明，HIF
‑
1α和HIF
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2α对不同癌细胞的生长表现出不同甚至相反的作用，而且HIF
‑
1调控的下游蛋白有数十个，容易产生毒副作用。而第四类作用机制的HIF
‑
2α/ARNT二聚化抑制剂，他们能够特异性地结合于HIF
‑
2α的PAS
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B结构域特有的空腔，具有HIF
‑
2的高度选择性。其中，MK
‑
6482(PT
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2977)作为选择性的HIF
‑
2α/ARNT二聚化抑制剂已进入临床III期研究，用于治疗复发性胶质母细胞瘤、希佩尔林道综合征相关的肾透明细胞癌等。
[0005][0006][0007]综上所述，HIF
‑
2α/ARNT二聚化小分子抑制剂已经显示出良好的前景，但是其结构类型仍然较为稀缺，因此，寻找和发现新型骨架的HIF
‑
2抑制剂，用于肾透明细胞癌等肿瘤的治疗，具有重要的临床意义。本专利技术采用药物化学的生物电子等排和骨架迁越原理，设计了全新的邻苯甲酰磺酰亚胺及其类似物，他们显示出优良的HIF
‑
2抑制活性，并且体内实验表明，代表性化合物显示出比PT
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2385更优的药代动力学特性，且毒性低，因此具有作为新型HIF
‑
2抑制剂的潜力。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，或其药学上可接受的盐及手性异构体，为新型HIF
‑
2抑制剂，具有显著的抗肾透明细胞癌活性及耐缺氧作用。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采取了以下技术方案：
[0010]一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，为具有如下结构通式a的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]式中：
[0013]R1选自被R
a
取代的C3‑8环烷基、5
‑
14元的芳基或5
‑
14元的杂环芳基；其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤素或氰基；
[0014]R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；
[0015]m为0或1；
[0016]Y选自O或NR
b
，其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；
[0017]R3选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或卤代C1‑6烷基；
[0018]R4和R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0019]优选的，结构通式a中，R1为R
a
取代的苯基、吡啶基或环丁基；R
a
为卤素或氰基；R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基；Y为O；R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C3‑8环烷基；R4和R5分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0020]更优选的，为具有如下结构通式b的化合物或其药学上可接受的盐：
[0021][0022]式中：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，为具有如下结构通式a的化合物或其药学上可接受的盐：式中：R1选自被R
a
取代的C3‑8环烷基、5
‑
14元的芳基或5
‑
14元的杂环芳基；其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤素或氰基；R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；m为0或1；Y选自O或NR
b
，其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；R3选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或卤代C1‑6烷基；R4和R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。2.根据权利要求1所述的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，其特征在于，所述结构通式a中，R1为R
a
取代的苯基、吡啶基或环丁基；R
a
为卤素或氰基；R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基；Y为O；R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C3‑8环烷基；R4和R5分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基；或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。3.根据权利要求2所述的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛荣，刘瑶，张冯敏，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：